201046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201046 B

3

4

ha X jelentése kénatom és R3 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.

Az (I-a) általános képlet R1 és R2 helyettesítői jelentésében az alkilcsoport egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, 5 n-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-, tercbutil-, n-pentil-, 1-etil-propil- vagy izoamilcsoport lehet. Ezek közül a metŰ-, etil-, n-propil-, izopropil- és n-butilcsoport egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, 10 izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil- vagy terc-butilcsoportot jelenthet. Ezek közül a metil-, etil- és npropilcsoport előnyös. R2 és R3 együtt 4-6 tagú karbodklusos gyűrűt is alkothat. Ilyen csoportokat mutatunk be a 15. és 17. példákban. 15

(I-b) általános képletű vegyületek Az (I-b) általános képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy feni-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot jelentenek, n értéke 0 vagy 1, míg Y jelentése karboxilcsoport vagy -COON(R4)(R5) általános képletű csoport (ebben a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó ajkilvagy karboxi-metilcsoportot jelentenek) és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport.

Az (I-b) általános képletű vegyületek R és R helyettesítői vonatkozásában az alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-, tercbutil-, n-pentil-, 1-etil-propil-, izoamil- vagy n-hexilcsoportot értjük. R , R^és R5 megfelelő, de rövidebb lámcú alkilcsoportokat jelenthetnek.

R1, R2 és R3 vonatkozásában a fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportra előnyös példaként említhetjük a benzil- és a fenetilcsoportot.

Az (I-a) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek took, amelyek képletében X jelentése kénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, míg R~és R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek. Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek azok az (I-a) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatom, R1 hidrogénatom. R2 n-propilcsoport, X jelentése kénatom és R4 jelentése hidrogénatomot jelentenek, n értéke 1 és Y jelentése karboxilcsoport, illetve ezeknek a vegyületeknek a nátriumsói.

A későbbiekben ismertetésre kerülő farmakológiái teszteknél felhasznált összes vegyidet fontos vegyidet a találmány szempontjából Az (I-a) általános képletű vegyületek közül az la. táblázatban említett 1-5. vegyületek, illetve az (I-b) általános képletű vegyületek közül az lb. táblázatban említett 1., Z, 4., 8., 10., 11., 12,, 13. és 15. vegyületek a leginkább előnyösek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói szokásos nemtoxikus sók. Példaképpen ezekre a sókra megemlíthetjük az alkálifémek, így például a kálium és a nátrium; a földalkálifémek, például a kálcium és a

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

magnézium sóit, továbbá szerves aminokkal, így például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, didklohexil- aminnal vagy tyN’-dibenzü-ctilén-diammnal képzett sókat, ammóniumsókat, és továbbá — a helyettesítőktől függően — szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, például ecetsavval, maleinsawal, borkősavval, metán-szulfonsawal, benzolszulfonsawal vagy toluol-szulfonsawal, illetve aminosavakkal, például argininnel, aszparaginsawal vagy glutaminsawal képzett savaddídós sókat. Ezek a sók továbbá hidrátokat képezhetnek.

A találmány szerinti vegyületek a jelenlévő helyettesítők jellegétől függően aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak és így optikai izomerek formájában lehetnek. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindezeket az izomereket

Miként a későbbiekben ismertetendő 1. és 2. kísérleti példák eredményeiből látható, a találmány szerinti vegyületek igen jelentős mértékben gátolják a D-galaktóz-amin vagy szén-tetraklorid által okozott májműködési zavart. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek rendkívül előnyösen hasznosíthatók májműködési zavarok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként

így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók mint terápiás és megelőző hatású hatóanyagok állatok és ember esetén különböző májműködési zavarok gyógyítására. Közelebbről, felhasználhatók krónikus vagy akut hepatitisz, gyógyhatású anyagok okozta májkárosodás, vírusos hepatitisz, alkoholos hepatitisz és choloplania, sőt drrhózis (mint ezeknek a megbetegedéseknek a legvégső szimptómája) kezelésére.

A 3. kísérleti példa eredményei alapján szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a toxidtásuk és így biztonságuk kiváló. Ezért a találmány szerinti vegyületek igen értékes gyógyhatású anyagok, figyelembe véve, hogy általában beadásuk ismételten hosszabb időn át történik, figyelembe véve a májműködési zavarok jellegét.

Ha a találmány szerinti vegyületeket májműködési zavarok terápiás és megelőző kezelésére hasznosítjuk, beadásuk történhet orálisan például por, granula, kapszula vagy szirup formájában vagy pedig parenterálisan például kúp, injekdós készítmény, extemális készítmény vagy cseppek formájában. Bár dózisuk nagymértékben függ a kezelendő májműködési zavar tüneteitől és típusától, valamint a kezelendő személy korától és súlyától, általában felnőttek esetében naponta ez a dózis 0,1 mg és 1000 mg, előnyösen 2 mg és 500 mg, különösen előnyösen 5 mg és 100 mg közötti egyszeri vagy többszöri beadással.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását szokásos módon végezhetjük.

így példáid orális beadásra alkalmas szilárd készítmények előállítása során hordozóanyagot és kívánt esetben például kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, csúsztatót és/vagy színező adalékot al-3