201046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201046 B kaim ázunk, az említett segédanyagokkal a hatóanyagot összekeverjük és a kapott keveréket például tablettákká, bevonatos tablettákká, granulákká, porokká vagy kapszulákká alakítjuk. A hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és a szilíciumdioxidot, míg a kötőanyagra például a polivinil-alkoholt, polivinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantgyantát, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, kalcium-citrátot, dextrint és pektint. A csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, taŰnimot, polietilén-glikolt, szilícium-dioxidot és a hidrogénezett növényi olajokat, míg a színezék bármely, a gyógyszergyártásban szokásosan használt színezék lehet. Használhatunk továbbá ízesítőszereket is, így például por alakú kakaót, mentolízt, aromás port, mentaolajat, bomeolt és porított fehéjat. Természetesen a tabletták és a granulák be lehetnek vonva cukorral, zselatinnal vagy más alkalmas bevonóanyaggal. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó injekciós készítmények előállítása során a hatóanyagot kívánt esetben egy, a pH beállítására alkalmas ágenssel, pufferrel, stabilizálószerrel vagy szolubilizál ószerrel keverjük össze, majd ismert módon szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injektálásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti vegyületek korábbiakban említett gyógyhatását a következőkben ismertetett farmakológiai kísérleti eredmények támasztják alá az (I-a)—(I-b) általános képletű vegyületek vonatkozásában. (I-a) általános képletü vegyületek la. Kísérleti példa D-galaktóz-amin által patkányokon kiváltott májkárosodás elleni hatás Kísérleti módszer 180 g körüli tömegű, hím Fischer-patkányoknak (F344) szubkután injektálás útján 300 mg/kg D-galaktóz-amint adunk be májkárosodás kiváltása céljából. Mindegyik kísérleti vegyületet feloldjuk desztillált vízben, majd a kapott oldatot 50 mg'kg dózisban orálisan beadjuk a D-galaktóz-amin injektálása után 1 órával A D-galaktóz-amint 200 mg/ml koncentrációjú oldat formájában használjuk. Ezt az oldatot úgy állítjuk elő, hogy a D-galaktóz-amint feloldjuk fiziológiás sóoldatban, majd az így kapott híg D-galaktóz-amin-oldat pH-értékét beállítjuk 7,0-ra 10 n vizes kálium-hidrorid-oldattal A D-galaktóz-amin injektálása után 48 órával a patkányok faroki vénájából vért veszünk. A vér ko-5 aguládós idejét meghatározzuk az ún. hepaplastintésztben (HPT), és a vérplazma GPT-aktivitását enzimatikus módszerrel meghatározzuk. A kísérleti vegyületek által a májkárosodás gátlásában kifejezett aktivitást százalékokban az la. táblázatban adjuk meg. 2a. Kísérleti példa Szén-tetrakíoriddal kiváltott májkárosodás elleni hatás Kísérleti módszer 180 g körüli tömegű, hím Fischer-patkányoknak (F344) intraperitoneális injekció útján 0,5 mj/kg dózisban szén-tetrakloridot adunk be májkárosodás kiváltása cédából A kísérletben a szén-tetrakloridot olívaolajjal 0,25 ml/ml végkoncentrációra hígítjuk. A kísérleti vegyületeket desztillált vízben feloldva orálisan adjuk be a szén-tetraklorid beadása után 1 órával 100 mg/kg dózisban. A szén-tetraklorid injektálása után 24 órával a patkányok faroki vénájából vért veszünk. A májkárosodás indexeként a vérplazmában meghatározzuk enzimatikus módszerrel a GPT-aktivitást. A kísérleti vegyületeknek a májkárosodás vonatkozásában kifejtett gátló hatását százalékokban a 2a. táblázatban adjuk meg. (I-b) általános képletü vegyületek lb. Kísérleti példa Az la. kísérleti példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel hogy a D-galaktózamint fiziológiai sóoldattal alkotott oldata formájában 400 mg/kg dózisban adjuk be, míg a kísérleti vegyületeket 100 mg/kg dózisban 0,5 tömeg%-os metil-cellulóz-oldattal alkotott szuszpenzió formájában használjuk. A kapott eredményeket az lb. táblázatban adjuk meg. 2b. Kísérletipélda Az la. kísérleti példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel hogy mindegyik kísérleti vegyületet 100 mg/kg dózisban 0,5 tömeg%-os metil-cellulóz-oldattal alkotott szuszpenzió formájában használjuk. A kapott eredményeket a 2b. táblázatban adjuk meg. Az (I-a)—(I-b) általános képletü vegyületek toxikológiai vizsgálata A kísérletekhez 7 hetes, közel 30 g tömegű hűn ddy-egereket használunk. Az la. és lb. táblázatokban felsorolt vegyületeket 800 mg/kg dózisban orálisan adjuk be az egereknek 4 napon át. Egyetlen egér sem pusztul el 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
