201046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201046 B A találmány tárgya eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Májműködési zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerek kifejlesztése igen bonyolult, minthogy a májműködési zavarok okai, formái és patofraológiája igen különböző és a legtöbbször egyáltalában nem kézenfekvő. Májműködési zavarok kezelésében és megelőzésében elterjedten alkalmazott, illetve klinikailag hatásosnak bizonyult gyógyszerek reprezentatív példáiként megemlíthetjük a glidrrhizin-készítményeket. Bár a glicirrhizin-készítményekről általában feltételezik, hogy hatásosak májbaj, cirrhózis és hepatitisz kezelésében, illetve sebészi beavatkozást követően a máj megvédésében, ezeknek a készítményeknek egyike sem bizonyul hatásosnak, továbbá alkalmazásukkor nehézségként jelentkezik, hogy szteroid jellegű hátrányos mellékhatásuk van. A glicirrhizin vonatkozásában egyébként utalunk a Merck Index 8. kiadásának 502. oldalára. A glicirrhizin-készítmények további hátránya, hogy orális beadással hatástalanok, beadhatók viszont kétségkívül intravénás injekciók formájában. Ilyen körülmények között igen nagy igény áll fenn olyan gyógyászati hatóanyagokra, amelyekkel a májműködési zavarok jó hatásfokkal, biztonságosan és orális beadás útján kezelhetők. A jelen találmány feltalálói hosszabb idő óta tanulmányozták azokat a növényeket, amelyeket a népi gyógyászatban hasznosítanak. Azt találták, hogy az (A) képletű 2-/(fenil-metil)-tritio/-etanoí és a (B) képletű cubebin hatásosak májműködési rendellenességek kezelésére. Ezek a hatóanyagok a Petivelia alliacea L. és Cinnamonum porrectum (Roxb.) Kosterm, elnevezésű növényekből nyerhetők. A jelen találmány feltalálói ezek után az említett vegyületeket mint alapvegyületeket használva legkülönbözőbb vegyületeket szintetizáltak, és vizsgálták ezeknek az előállított vegyületeknek a farmakológiái hatását. E vizsgálatsorozat eredményeképpen felismerték, hogy a későbbiekben azonosított (I) általános képletű benzodioxol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik nagyobb biztonsággal felhasználhatók kiváló hatásfokkal májműködési zavarok kezelésére. A találmány szerinti benzodioxol-származékok kémiai szerkezetétől eltérő szerkezetű májműködési rendellenességek kezelésére alkalmazható vegyületeket ismertettek a következő két szabadalmi publikációban. így a 29522/1987. számú japán közrebocsátási iratból olyan benzodioxol-származékok váltak ismertté, amelyek benzodioxol-gyűrűjének feni! részéhez telített alkilcsoport kapcsolódik. Ezek a vegyületek jórészt ismert vegyületek. A 39583/1987. számú japán közrebocsátási iratból (13-benzodioxol-5-il)-metil-tio-származékok váltak ismertté. Ezeknek a vegyületeknek az esetében azonban a kénatomjukhoz kapcsolódó csoport egy heterociklusos csoport, például piridin, pirimidin vagy tiadiazol, így szerkezetük nyilvánvaló módon különbözik a találmány szerinti vegyületek szerkezetétől. 1 Miként a korábbiakban említettük, a jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy a fenti (A) és (B) képletű, növényi komponensekként elkülönített vegyületeket alapul véve állíthatók elő a májműködési zavarok kezelésre alkalmas vegyületek, vagyis a jelen találmány elvileg is különbözik az említett két közrebocsátási iratban ismertetett találmánytól A találmány tárgyát képezi tehát eljárás az új (I) általános képletű benzodioxol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben T, U, V és W jelentését az alábbiakban felsorolt (a) és (b) jelzésű csoportokban definiáljuk. (a) T jelentése hidrogénatom, U jelentése hidrogénatom, V jelentése R3 és Wjelentése (XV) képletű csoport, továbbá R1 és Ryegymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt 4-6 tagú karbociklusos gyűrűt jelent, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel hogy R1 jelentése legalább három szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ha X jelentése kénatom és R3 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom; (b) T jelentése hidrogénatom, U jelentése hidrogénatom, V jelentése R3 és W jelentése (XXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy fenU-(l-4 szénátomos)alkilcsoportot jelentenek, n értéke 0 vagy LmfcY jelentése karboxilcsoport vagy -COON(R4)(lP) általános képletű csoport (ebben a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó ajkilvagy karboxi-metilcsoportot jelentenek) és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, azzal a megkötéssel hogy ha Y jelentése karboxilcsoport, akkor n értéke 1. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely fenti (I) általános képletű benzodioxol-származékon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek két vegyületcsoportra, mégpedig az (I-a) és (I-b) általános képletű csoportokra oszthatók. Mindezek a csoportok a következőképpen definiálhatók. (I-a) általános képletű vegyületek Ezek képletében R1 és R^egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R~ és R3 együtt 4-6 tagú karbociklusos gyűrűt jelenthetnek, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel hogy R* jelentése legalább három szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
