201044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására
HU 201044 B Találmányunk tárgya eljárás valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására. A valepotriát-hidrinek találmányunk értelmében nagyobb emlősállatokon és emberen a gyomorbél-rendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, különösen peptikus fekély megelőzésére és kezelésére és/vagy a gyomor-bél-rendszer görcszszerű motilitás-zavarainak megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben hatóanyagként felhasználható valepotriát-hidrinek az (I) általános képletnek megfelelő poli-aciloxi-ciklopenta[c]kpirán-vegyületek (mely képletben A jelentése hidrogénatom és B jelentése hidrogénatom, vagy A és B együtt kémiai kötést képeznek; R1, R2 és R3 közül az egyik izovaleroilcsoportot, egy másik acetilcsoportot és a harmadik az izovaleriánsav vagy ß-metil-valeridnsav savmaradékát jelenti és X jelentése izovaleroiloxi-csoport vagy — amennyiben R2 izovaleroilcsoportot és/vagy R1 és R3 közül az egyik acetilcsoportot és a másik izovalcroilcsoportot jelent — úgy X klóratomtól eltérő halogénatomot vagy rodano- vagy acetoxicsoportot is képviselhet). A valepotriátok a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek. A képletben A, B, Rl, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott. A valepotriátok a baldrián, illetve a Valerianaceen családba tartozó növények ismert farmakológiailag aktív hatóanyagai [lásd: Thics in Tetrahedron 24, 313-317 (1968) és Thies és tsai: Planta medica 41, 15-20 (1981)]. Az ismert valepotriátok közé tartozik a valtratum (A és B együtt vej^yértékvonalat képez; R1 jelentése acetilcsoport; R" jelentése izovaleroilcsoport és R3 jelentése izovaleroilcsoport), az izovaltrátum (A és B jelentése vegyértékvonal; R1 jelentése izovaleroilcsoport; R2 jelentése izovaleroilcsoport és R3 jelentése acetilcsoport), az acevaltratum (A és B együtt vegyértékvonalat képez; R1 jelentése acetilcsoport; R2jelentése izovaleroilcsoport és R3 jelentése beta-acetoxi-izovaleroilcsoport) és a didrovaltratum (A és B jelentése külön-külön hidrogénatom, R1 jelentése izovaleroilcsoport; R2 jelentése izovaleroilcsoport és R3 jelentése acetilcsoport). A növényekből kinyert valepotriát-keverékekben azonban általában a fenti valepotriátok az analóg homo-vegyületekkel együtt fordulnak elő, amelyek képletében az izovaleroilcsoport helyén beta-metil-valeroil-csoport szerepel. Ismeretes, hogy a valepotriátok a központi idegrendszerre hatnak — különösen nyugtató és pszichésen kiegyensúlyozó hatással rendelkeznek — és spazmolitikus hatást mutatnak. A baldrián és hatóanyagai fenti hatásait a gyógyászatba régóta alkalmazzák. A valepotriátok kémiai származékainak előállítása, illetve szerkezetük felderítése során a fenti négy valepotriát bizonyos halogén- és rodano-hidrin származékait közbenső termékként előállították 1 és leírták. így pl. a valtratum, acevaltratum és didrovaltratum jód-hidrinjét, rodano-hidrinjét és bróm-hidrinjét a Tetrahedron 24,313-317 irodalmi helyen és az 1.961.433. és 3.026.579. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban; a valtrátum klór-hidrinjét a C.R. acad, Búig., 2S, 651 (1979) közleményben és az izovaltratum jód-hidrinjét és rodano-hidrinjét a Tetrahedron 29.3213- 3226 (1973) irodalmi helyen közbenső termékként leírták. Közbenső termékként ismert a didrovaltratum acetoxi-hidrinje is. Ismertek továbbá az X helyén természetes baldrián-növényekben jelenlevő savak sav-maradékát tartalmazó, legismertebb valepotriátok bizonyos hidrinjei, különösen a valtratum, acvaltratum, izovaltlratum és didrovaltratum izovaleroiloxi-hidrinje, valamint a valtratum és izovaltratum acetoxi-hidrinje [Tetrahedron Letters (1976) 1171]. A fenti, közbenső termékként előállított és kémiai névvel jelölt valcpotrián-hidrinek farmakológiái hatásáról azonban említés sem történt. A 3.112.732. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban a baldrián epoxidmentes, nyugtató hatású anyagokat tartalmazó extraktumának előállítási eljárását írták le. Ez az extraktum többek között valepotriát-hidrineket is tartalmaz. Az egyes valepotriát-hidrineket és hatásukat azonban nem írták közelebbről le. találmányunk célkitűzése a gyomor-bél-rendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére alkalmas új gyógyászati készítmények előállítása. Találmányunk további célkitűzése értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező valepotriát-hidrinek előállítása. Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely fenti (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet inert szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és a gyomor-bél-rendszcr betegségeinek kezelésére és megelőzésére, különösen peptikus ulcus kezelésére és megelőzésére és/vagy a gyomor-bél-rendszer görcsszerű motilitás-zavarainak kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekké alakítjuk. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű valekpotriát-hidrinek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a gyomor-bél-rendszerre fejtenek ki hasznos hatást. Az (I) általános képletű vegyületek a gasztrointesztinális nyálkahártyára védőhatást fejtenek ki, a paptikus ulcus-képződést gátolják és/vagy a görcsszerű motaütás-zavarokat megakadályozzák, ugyanakkor jól elviselhetők és toxieitásuk csekély. Az (I) általános képletű valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítményeket a gasztroenterológiában nagyobb emlősállatok és az ember gyomor-bél-rendszerére kifejtett hatásuk alapján alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként egyes valepotriát-hidrin-keverékeket tartalmazhatnak. Utóbbi keverékeket különböző Valerianaceen- és Kentrantus-fajták gyökereiből vagy rizomáiból nyert extraktumokból izolált valepotriát-keverékekből állítjuk elő. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
