201044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására
HU 201044 B így (I) általános képletű valepotriát-hidrinként előnyösen alkalmazhatunk R1 helyén izovaleroilvagy alfa-izovaleroiloxi-izovalerpil-csoportot és R3 helyén acetilcsoportot, vagy R1 helyén acetilcsoportot és R3 ízovaleroil-csoportot és R2 helyén izovaleroil- vagy ß-metil-valeroil-csoportot tartalmazó származékokat. A diénszerkezetű valepotríát-hidrinek közül (A és B együtt vegyértékvonalat képeznek) célszerűen előnyösek a valtrátum, izovaltrátum, homovaltrátum, homoizovaltrátum, acevaltrátum és homoacevaltrátum vagy keverékei hidrinjei jöhetnek tekintetbe. Különösen előnyösek a klór-hidrinck, acctoxi-hidrinck és izovaleroiloxi-hidrinek. A monoénszerkezetű valepotriát-hidrinek közül (A és B jelentése külön-külön hidrogénatom) célszerűen a didrovaltrátum, homodidrovaltrátum vagy keverékeik hidrmjeit említhetjük meg. Különösen előnyösek a didrovaltrátum-halogén-hidrinek — különösen a didrovaltrát-izovaleroiloxi-hidrin vagy didrovaltrát-acetoxi-hidrin — az aromás didrovaltrát-aciloxi-hidrinek — előnyösen a fenilgyűrűn adott esetben klóratommal helyettesített benzoiloxi- vagy fenil-acetiloxi-hidrinek—és a fenti homodidrovaltrát-hidrineknek didrovaltrát-hidrinckkel képezett keverékei. Az A helyén hidrogénatomot és B helyén hidroxilcsoportot tartalmazó valepotriát-hidrinek közül előnyösek az izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltrátum (a továbbiakban IVHD) hidrinjei, pl. az 1VHD- klór-hidrin. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomorbél-rendszerben újszerű értékes hatásokat fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek a gasztrointcsztinális nyálkahártyát különböző káros behatásokkal szemben meglepő módon stabilizálják és a peptikus ulcus-képződést gátolják. Demling [Kiin. Gastroenterologie I (1973) 202]. valamint DomschkeésSchumpclick [DMW108,13 (1983)] szerint a peptikus ulcus (ventriculum és duodenum) esetében a nyálkahártyára ható defenzív és agresszív tényezők egyensúlya felborul. Az ulcus-betegség terápiája tehát a fenti egyensúly újra-helyreállítására irányul. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomorbélrendszer motilitás zavarait—különösen a spontán motilitás görcsszerű zavarait a bélrendszerben — kivédik és a vastagbél mechanikus túl-aktivitását gátolják. Az (I) általános képletű valepotriát-hidrinek farmakológiai tulajdonságait az alábbi standardtesztekkel igazoljuk: 1. Az akut taxieitás meghatározása A 7 napos akut toxieitást éheztetett fehér NMRI-egereken, egyszeri orális adagolás mellett határozzuk meg. LDso azt a dózist tekintjük, amely a teszt-vegyület beadása utáni 7. napon az állatok 50%-át elpusztítja. Az összes vizsgált vegyület LD50 értéke 2150 mg/kg feletti érték. 3 2. Aspirin által előidézett erózióra is uteus-képzödésre kifejtett hatás Ismeretes, hogy a nem-sztereoid gyulladásgátlók a nyálkahártya-gátra káros hatást gyakorolnak. A fenti hatást az (I) általános képletű új valepotriáthidrinek messzemenően gátolják és ez a gyomorhártyára kifejtett gyógyászatilag védő pozitív támadásban nyilvánul meg. Teszt-módszer Minden vizsgált dózishoz legalább 6 hímpatkányból (testsúly 180-200 g) álló csoportot alkalmazunk. A teszt-vegyületet 0,5 ml szuszpendáló közegben (2%-os tilóz-oldat) szuszpendálva orálisan adagoljuk, 100 g állat testsúlyra vonatkoztatva. A kontroli-csoport áUatai azonos térfogatú szuszpendáló közeget kapnak. Az állatoknak egy órával a teszt-vegyület beadagolása után 200 mg/kg acetilszalicilsavat adunk be, 0,5 mi szuszpendáló közegben szuszpendálva, 100 g állat-testsúlyra vonatkoztatva. íly módon ulcust idézünk elő. Az állatokat 5 óra múlva leöljük. Az ulcusok számát és nagyságát meghatározzuk. A kiértékelést Münchow O. módszerével [Arzneim, Forsch, (drug. Res.) 4.341-344 (1954)] végezzük el. Közép-értékeket ( - Ulcus index) és standardeltéréseket számítunk és ezekből az értékekből meghatározzuk a teszt-vegyület gátló hatásának a kontroli-csoporttól való százalékos eltérését. 3. A vastagjáéi spontán aktivitására kifejtett gátló hatás, narkotizált patkányon Az alábbi teszt-módszert alkalmazzuk: 200-350 g testsúlyú hímpatkányokat 10 mg xilazin és 50 mg ketamin/kg mint bolus i.p. beadásával narkotizálunk és a fenti dózis/óra tartós infúzióval i.p. továbbadagoljuk a keveréket. A végbélt és a vastagbélt kiürítjük. Az állatokon légcsőmetszést és hasfelnyitást hajtunk végre és a testhőmérséklet fenntartása céljából melegítő lapra helyezzük azokat. A hegyén műanyaggömbbel (átmérő 10 m) ellátott csomóskanüit rektálisan bevezetünk és a vastagbélben rögzítünk. 3,0 ml víz betöltése után a gömb-katétert Stathman-nyomásfelvevővel kötjük össze. A vastagbélben fellépő nyomásváltozásokat multirekorder segítségével folyamatosan mérjük. Mérjük a vastagbél nyomásamplitúdóját (ml vízben) és a nyomásváltozások gyakoriságát. A teszt-vegyületet fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldjuk vagy tilózban szuszpendáljuk és i.p. vagy i.d. adagoljuk. A tesztvegyület beadagolása előtt és után mért vastagbélnyomásértékeket összehasonlítjuk és a Studcnt-féle t-teszt segítségével kiértékeljük. Az (I) általános képletű tesztvegyületek a fenti teszt-módszerek során 20-250 p.mól/kg dózistartományban általában kielégítő eredményeket szolgáltatnak. A számszerű eredményeket az alábbi Táblázat tartalmazza. A tesztvegyületekre megadott azonosító számok az előállítási példa számát jelük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
