201043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201043 B mársawal vagy hasonló savakkal —, vagy tribázisos karbonsavval — például citromsavval vagy más, hasonló savval — képzett sók lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat orálisan például inert hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal együtt alkalmazhatjuk. A hatóanyagot zselatin kapszulába zártan, vagy tablettává préselve is használhatjuk. Orális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagokat segédanyagokkal összekeverve tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi vagy egyéb hasonoó készítmény formájában is alkalmazhatjuk. A fenti készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, hatóanyagtartalmuk a dózisformától függően változik, célszerűen 4-70 tömeg%-át teszi ki a dózisegységnek. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a bevitt dózis megfelelő legyen. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1-30 mg hatóanyagot tartalmaznak egy orális dózisegység formájában. A tabletták, pirulák, kapszulák, labdacsok a hatóanyag mellett kötőanyagot — például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint —; hordozóanyagot—például keményítőt vagy laktózt —; dezintegrálószert — például alginsavat, kukoricakeményítőt vagy más hasonló anyagot —; síkosítóanyagot — például magnézium-sztcarátot —; csúsztatóanyagot — például kolloidális szilíciumdioxidot —; édesítőszert — például szaccharózt vagy szaccharint —; vagy aromaanyagot — például mentolt, metil-szalicilátot vagy narancsaromát — is tartalmazhatnak. A kapszula formában lévő dózisegység készítmények a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot — például olajat is tartalmazhatnak. Más dózisegység formák egyéb olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját, például a tablettákat vagy pirulákat bevonattal is elláthatjuk, a bevonat cukorból, sellakkból vagy más, külső bevonat készítésére alkalmas anyagból készülhet. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként szaccharózt, továbbá konzerválószereket, festékeket és színezőanyagokat, valamint aromaanyagokat tartalmazhatnak. A fenti különféle gyógyászati készítmények előállítására használt segédanyagoknak gyógyászati szempontból tisztának, és a használt mennyiségben nem-toxikusnak kell lenniük. Parenterális vagy helyi alkalmazás céljára a találmányszerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá, szuszpenzióvá, kenőccsé vagy krémmé formáljuk, a fenti készítmények legalább 0,01% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag koncentrációja 0,5—5 tömeg% lehet. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy megfelelő dózist biztosíthassunk a készítménnyel. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális vagy helyileg alkalmazható készítmények előnyösen 0,01-10 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként. A helyi vagy parenterális alkalmazásra szánt oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyagon kívül steril hígítóanyagot — például injekciókészítésre alkalmas vizet, sóoldatot, állandó olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket —; antibakteriális szereket — 5 például benzil-alkoholt vagy metil-parabeneket —; antioxidánsokat — például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot —; kelátképző anyagokat — például etiléndiamin-tetraecetsavat —; puffereket — például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat — és az izotoniás oldat beállítására alkalmas anyagokat — például nátrium-kloridot vagy dextrózt — tartalmazhatnak. A parenterális alkalmazásra szánt készítményeket ampullába vagy egyszer használható fecskendőbe töltve a helyi alkalmazásra szánt készítményeket többszöri dózist tartalmazó üvegcsékben vagy cseppentős üvegekben hozhatjuk forgalomba, amelyek üvegből vagy műanyagból készülhetnek. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (dietil-amino-acetoxi)-6ß,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogénklorid előállítása 200 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-onhoz0,70 ml N,N-dimetiI-anilin 1 ml vízmentes (3A molekulaszűrő) diklór-metánnal készül toldatát adjuk. Az oldatot nitrogénatmoszférában jeges fürdőn hűtjük. Az oldathoz lassan, cseppenként 0,050 ml bróm-acetil-bromid oldatát adjuk. Az elegyet a jeges fürdő hőmérsékletén 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 3 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 0,068 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,050 ml dietilamin 1 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk. Az elegyet 80 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hülni és leszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés 70:30 arányú hexán-etil-acetát elegyben oldjuk és 50 g szilikagélen (230-400 mesh, nitrogén-nyomás) kromatografáljuk, az eluálást 30x15 ml 70:30 arányú hexán-etilacetát eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat konentráljuk. Az oldószer elpárologtatása után 129 mg (50,5%) cím szerinti terméket kapunk, szabad bázis formájában, olajos anyagként. Az olajat éterben oldjuk és a hidrogén-kloridsót éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk. A cím szerinti kristályos termék olvadáspontja 160-165 °C. Elemanalízis eredmények a C28H45NO8 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 60,04, H: 8,28, N: 2,50%, talált: C: 59,79, H: 7,93, N: 2,44%. 2. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (dietil-amino-acetoxi)-6ß,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogénklorid előállítása 100 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-onhoz 0,035 ml N,N-dimetiI- anilin 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az oldatot jeges fürdőn hűtjük. Az oldat6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
