201043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201043 B hoz lassan, cseppenként hozzáadjuk 0,025 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át a jeges fürdő hőmérsékletén keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 2 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 1 ml, dimetil-amin-gázzal telített etil-acetátot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk. A kapott olajat 20 g sziükagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk, az eluálást 50x15 ml 70:30 arányú hexán-etil-acetát eleggyel végezzük. A megfelelő frakciók bepárlása után 93 mg (76,6%) olajos anyagot kapunk, amelyet éteres hidrogén-kloriddal kezelve hidrogén-klorid sóvá alakítunk. A cím szerinti termék olvadáspontja 156-182 °C. Elemanalízis eredmények a C26H41NO8 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 58,69, H: 7,96, N: 2,63%, talált: C: 58,55, H: 8,06, N: 2,56%. 3. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la- [(pirrolidin-l-il)acetoxi]-6ß,9a- dihidroxi-labd-14-én-11-on-hidrogén-klorid előállítása 100 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on, 1 ml vízmentes diklór-metán és 0,035 ml N,N-dimetil-anilin elegyéhez 0 °C- on, nitrogénatmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,025 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és koncentráljuk. A kapott olajat 3 ml etil-acetátban oldjuk és hozzáadjuk 0,1 g pirrolidin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, vízzel háromszor, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés 70:30 arányú etil-acetát-hexán elegyben oldjuk és 50 g sziükagélen (230-400 mesh; 75x15 ml) gyorsan kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk, melyet vízmentes éterben oldunk és a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk. 50,5 mg (37,1%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 148-158 °C. Elemanalízis eredmények a C28H43NO8 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 60,25, H: 7,95, N: 2,51%, talált: C: 60,64, H: 8,29, N: 2,50%. 4. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (morfolino-acetoxi)- 6ß,9c[- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása 7 109 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,038 ml dimetil-aniünt tartalmazó vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához jeges fürőn hozzácsepegtetjük 0,029 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet jeges fürdőn 1 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és hozzáadjuk 0,1 g morfolin 2 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, és ismét vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és koncentráljuk. A kapott olajat kevés 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegyben oldjuk és szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk, az eluálást 20 x 15 ml 1:1 arányú etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A kapott olajat éterben oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk. 67,3 mg (61,7%) cím szerinti terméket kapunk, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 153-163 ®C. Elemanalízis eredmények a C25H43NO9 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 58,57, H: 7,73, N: 2,44%, talált: C: 58,99, H: 7,69, N: 2,14%. 5. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la- [di(n-propil-amino)acetoxi]-6ß,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása 108 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,038 ml dimetil-aniünt tartalmazó, vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához jeges fürdőn, nitrogénatmoszférában lassan, cseppenként hozzáadjuk 0,027 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, etil-acetáttal hígítjuk, hideg vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml diklór-metánban oldjuk és 0,1 g di(n-propil)amin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánban oldjuk, és sziükagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 25x10 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A megfelelő frakciók koncentrálásával kapott olajat éterben oldjuk, és éteres hidrogén-kloriddal kialakítjuk a hidrogén-klorid-sót. 59,9 mg (38,8%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 199-202 °C. Elemanalízis eredmények a C30H49NO8 . HC1 összegképlet alapján: 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
