201042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására
9 10 . HU 35 m! dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C) melegítjük cs 18 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-amin-hidrogén-bromidot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofuránt és a felesleges ecetsavanhidridet vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk és a maradék olajat etilacetátban oldjuk. A szerves oldatot kétszer vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1 n sósavval és telített sóoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Narancsszínű olajos anyagot kapunk, amely a kívánt termék; termelés 75-95%. A termék léynegében tiszta 6-fluor-2’-feoil-spiro[k.román-4,4’-oxazolidin]-5’-on. A további reakcióhoz nem igényel tisztítást. ÍR (CH2C12): 1825 (e), 1819 (c), 1651 (e), 1492 (éjem'5. NMR (CDCI3): delta 8,2 (m, d, aromás CH), 7,8 (m, 3, m-, p-benzoil CH), 7,0 (m, 2), és 6,7 (m, 1, fluor-aromás CH), 4,5 (m, 2, -CH2-O-), 2,5 (t, 2,-CH2-CH2-). MS (m/e): 297 (M + ), 253 (M + , -CO2), 104,9 (bázis, QH5 = O + ’’ 15. példa 2,363 kg (6,0 mól) N-benzoil-2-(2’-bróm-etoxi)- 5-fluor-fenil-glicin 1,8 1 száraz dimctil-formamicU ban készült szuszpenziójához egy részletben 1,218 kg (11,9 mól) ecetsavanhidridet adunk. A reakcióclegyet egy 10 °C-os vízfürdővel 20 °C-ra hűtjük,' majd lassan, 40 perc alatt 1,218 kg (12 mól) trietilamint adunk hozzá. A beadagolás folyamán az elegy' oldattá válik, majd röviddel ezután (a beadagolás vége előtt) a trietil-amin-hidroklorid hirtelen kikristályosodik. A beadagolás ideje alatt az elegy hőmérséklete lassan 20 °C-ról 55 °C-ra emelkedik, végül 40 °C-ra esik. A reakcióelegyet ezután 50 °C-ra melegítjük és 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, hogy a reakció teljes lejátszódását biztosítsuk, A csapadékos elegyet ezután 25 °C-ra hűtjük és 6 1 toluolt, valamint 61 vizet adunk hozzá. Két réteget kapunk, a vizes fázist elválasztjuk és 51 toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat 3x31 vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton (2 lbs) megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük-és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,866 kg, kívánt 6-fluor-2’-fenil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont (sárga olajos anyagot) kapunk. 16 * * * * 16. példa 1,5 g (0,0045 mól) 12. példa szerinti eljárással előállított N-acctil-2-(2’-bróm-ctoxi)-5-fluor-fenilglicint oldunk 5 ml dimetilformamid és 0,9 g (0,009 mól) ecctsavanhidrid elegyében. A szerves oldatot szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) keverjük és gyorsan, egy részletben 0,9 g (0,009 mól) trictilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten, majd egy órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot 2x25 ml vízzel, 1x15 ml 1 n sósavval, 1x10 ml vízzel és végül 10 ml telített sóoldattal mossuk. A mosott extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert le-B szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely 6-fluor-2’-metil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-on. Termelés 1,0 g (100%). . NMR (CDCI3) delta: 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,4 (m, 2), 2,4-1,8 (m, 5). A terméket további analízis céljából 6 ml 3 n vizes nátrium-hidroxiddal 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, megsavanyítjuk és 0,7 g (a bróm-etoxi kiindulási anyagra számítva 60% termelés) N-acetil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavat kapunk. Op.: 229-234 °C (bomlik). MS (m/e): 253 (M+), 209 (M+ -COD). 17. példa 25 g (0,061 mól), .13. példa eljárása szerint előállított N-benzoil-2-[(2’R)-l’-bróm-propoxi]-5-fluor-(R)(S)-fenil-glicint és 16,58 g (0,122 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk 100 ml acetonban, majd szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) 9,2 g (0,09 mól) ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben csapadékként sók (például káliumbromid) válnak ki. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 17 g narancs színű olajat kapunk, amely lényegében tiszta 6-fluor-2(R)-metil-2‘-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’ -on. NMR (CDCI3) delta: 8,26 (m, 2), 7,7 (m, 3), 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,7 (m, 1), 2,4-2,0 (m, 2), 1,5 (m, 3). 18. példa A 14. példa eljárása szerint előállított 37,4 g (0,126 mól) 6-fluor-2’-fenil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont 125 ml hangyasavban oldjuk és a savas oldathoz 100 ml tömény (36%-os) sósavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át (körülbelül 16 óráig) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk és kétszer diklórmetánnal extraháljuk, majd leszűrjük. A kapott vizes szűrletet vákuumban bepároljuk és nyers 4-amino-6- fiuor-kromán-4-karbonsavat kapunk hidroklorid só formában. A vizet tartalmazó sót izopropanolban oldjuk és az alkoholos oldatot vákuumban bepároljuk, így a víz nagy részét azeotropként eltávolítjuk. Ezt a kezelést megismételjük, hogy a víz teljes eltávolítását biztosítsuk, majd a kapott olajos maradékot acetonban oldjuk és éterrel kezeljük, hogy a kívánt só csapadékként kiváljon az oldatból. A kicsapott terméket vákuumszűréssel leszűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban állandó tömegig szárítjuk. 60-85% termeléssel tiszta 4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Op.: 253-254 °C (bomlik). IR (KBr): 3650-2300 (széles), 1731 (e, COOH), 1497 (s) cm'1. 19. példa 4,0 g (0,016 mól) N-acctil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavat, amelyet a 16. példa eljárása szerint készítünk, 15 ml hangyasav és 10 ml tömény 20^42 \ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
