201042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására

HU 201042 B

8

alatti hőmérsékleten tartjuk és kis részletekben, körülbelül 20 perc alatt, 156 g (0,8 mól) N-benzoilalfa-hidroxj-glicint (Aldrich Chemical Co., Inc., Milwauke, Wisconsin által a kereskedelemben al* fa-hidroxi-hippursav néven forgalmazott anyag) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet, hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni (körülbelül 20 °C), majd 40 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, A kapott viszkózus folyadékot folyamatos keverés közben körülbelül 1,51 jégre öntjük, miközben sárga szilárd anyag válik ki. A nyersterméket vákuum-, szűréssel leszűrjük, vízzel, majd ctanollal mossuk és levegőn megszárítjuk. 310 g (95%) tiszta N-benzoil-2- (2’-bróm-etoxi)-5-flupr-fenil-glicint kapunk. Fehér por; op.: 208 °C (lágyul), 216-218 °C (bomlik). Forró metanolból átkristályosítva analitikai mintát kapunk. Op.: 221 °C (lágyul), 232-234 °C (bomlik).

IR (KBr): 3568-2400 (széles), 1744 (erős), 1730 (erős), 1632 (erős), 1605 (erős) cm*1;

NMR (CDCb/DMSO-dő). delta: 8,9 (d, 1, -NH), 8,0 (n, 2,0-benzoil, CH), 7,55 (m, 3, m, p-benzoil CH), 7,2 (m, 3, p-fíuor-fenoxi, CH), 6,1 (d, 1, - CH/NHCQ-(fenil); -COOH), 5,5 (t, 2, -CH20-), 3,8 (t, 2, -CH2Br);

MS (m/e) 395,9 (M+), 351 (M + -COOH).

Elemanalízis a Ci7HiőBrF04 képlet alapján: számított: C: 51,56, H: 3,82, N: 3,54%,

mért: C: 51,42, H: 3,96, N: 3,65%.

9. példa

1,6 1 98%-os kénsavhoz jeges hűtés mellett, a hőmérséklet 32 °C alatti értéken való tartásával adagonként, mintegy 25 perc alatt 1,3 kg (6,6 mól) alfa-hidroxj-hippursavat adagolunk. A kevert reakcióelegyhez lassan, mintegy 45 perc alatt, a hőmérséklet külső hűtés segítségével történő 30-36 °C közötti értéken való tartása mellett, 1,42 kg (6,5 mól) 4-(2’-bróm-etoxi)-fluorbenzol 1,61 jégecetben készült oldatát adagoljuk. Ezután az elegyet 1,5 órán át, 30 °C-on keverjük, majd keverés közben 1,5 kg jeget, ezt követően 12,51 vizét adunk hozzá és a hőmérsékletet így 10 'C-ra csökkentjük, majd külső hűtéssel 15 °C alatti értéken tartjuk. A kivált szilárd terméket 1 órán át granuláljuk, majd vákuumszűréssel leszűrjük. 41 vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd vákuumszűréssel leszűrjük. 41 vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2,3 kg (90%) tiszta N-benzoil- 2-(2’-bróm-etojá)-5-fluor-fenil-glicint kapunk. A termék megegyezik a 8. példában előállított anyaggal.

10. példa

A 8. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el. Kiindulási anyagként a 2. példa eljárása szerint készített, 4-(2’-klór-etoxi)-5-fluor-fenil-glicint kapunk termékként (92% termeléssel); op.:

221-224 °C.

NMR (DMSO-dó) delta: 9,0 (d,J = 7Hz), 8,1 (m, 2), 7,8-7,1 (m, 6), 6,2 (d, J = 7Hz), 4,4 (m, 2), 4,0 (m,

2);

MS (m/e): 352/354 (M +, Cl izotóp), 105 (bázis, C6H5C = 0+).

Elemanalízis a C17H15FCINO4 képlet alapján: számított: C: 58,09, H: 4,31, N: 3,99%,

mért: \

C: 57,56, H: 4,38, N: 3,81%.

10

15

20

ll.példu

A 8. péUV szerinti eljárásnak megfelelően járunk el, azzai^i különbséggel, hogy a reakcióban a 4-(2’-bróm-et'.xi)-fluor-benzol helyett kiindulási anyagként a 3' példa eljárása szerint előállított, 4-(2’-jód-etoxi) íuor-benzolt alkalmazunk. A fenti eljárásban alkalmazott mólarányokat alkalmazzuk. A kapott termék N-benzoil-2-(2’-jód-etoxi)-5-fluor-fenil-glicin (88 % termelés). Op.: 210-220 °C (sötétedik), 229-232 eC (bomlik).

IR (KBR): 3432 (e). 1745 (s), 1632 (s), 1576 (e), 1530 (e), 1498 (e) cm*1;

NMR (DMSO-d«) delta 9,05 (d, 1), 8,2-7,0 (m, 8), 6,3 (d, 1), 4,4 (t, 2), 3,6 (t, 2);

MS (m/e) 444 (M.+), 398 (M+-HC02), 105 (bázis, C6H3C~0+).

Elemanalízis a C17H15FINO4 képlet alapján: számított: C: 46,09, H: 3,42, N: 3,16%,

mért: C: 46,07, H: ,3,52, N: 3,07%.

25 •

30

35‘

40:

45

12. példa

A 7. példa eljárása szerint előállított N-acetil-alfa-hidroxi-glicint (4,7 g, 0,035 mól) és 4-(2’-brómetoxi)-nuorbenzolt (4,35 g, 0,02 mól) hűtés közben keverünk és 5 perc alatt 13 ml metán-szulfonsavat . adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) 18 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük. A kivált szilárd terméket vákuumszűréssel elválasztjuk és levegőn súlyállan. dóságig szárítjuk. 3,8 g (56K%) tiszta N-acetil-2- (2’-bróm-etoxi)-5-fluor-íenil-glicmt kapunk. Op.: 170-178 °C (bomlik). '

ÍR (KBR): 3367 (s), 1731 (e), 1595 (e), 1502 (s)

cm

50

55

60

65

NMR (DMSO-dö) delta: 8,6 (d, 1), 7,3 (m, 3), 5,9 (d, 1), 5,5-4,5 (széles, OH), 4,5 (t, 2), 3,9 (m, 2), 2,0 (s> 3); '

MS (m/e): 334/336 (M + ,Br),

13. példa

A 8. példa eljárása szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 4-(2’-bróm-etoxi)-fluor-benzol kiindulási anyag helyett a 6. példa szerint készített (R)-l-bróm-2-(4’-fluor-fcnoxi)-propánt alkalmazzuk. A fenti eljárásával azonos mólarányokat használunk. Ebben az esetben N-benzoil-2-[(2'R)r-bróm-propoxi]-5-fluor-(R)(S)-fenil-glicint (83% termelés) kapunk termékként. Op.: 203-210 °C.

NMR (DMSO-dó) delta: 8,9 (t, 1), 8,2-7,1 (m, 8), 6,1 (d, 2), 4,7 (m, 1), 3,7 (d, 2), 1,3 (dd, 3).

Elemanalízis a CigHi7FBrN04 képlet alapján: számított: C: 52,73, N: 3,42, H: 4,18%,

mért: C: 52,78, N: 3,40, H: 4,22%.

14. példa

A 8. példa eljárása szerint előállított 50 g (0,126 mól) N-benzoil-2-(2’-bróm-etoxÍ)-5-fluor-Cénil-glicint és 25 g (0,252 mól) ecetsavanhidridey isszafolyatás mellett forralunk 250 ml tetrahid/í uránban és így 4’-[2-(2-bróm-etöxi)-5-flBor-fe/l}-2’-feniloxazo!idin-5’-oní állítunk elő. A reakyxücgyet ezután 5 °C-ra hűtjük és 25,5 g (0,252 n /<) trietilamin

5