201041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilcsoporttal és heterobiciklusos csoporttal diszubsztituált acetilénszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 20104t B A találmány tárgya eljárás új, retinoid-szerű aktivitással rendelkező vegyületek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány szerinti eljárás szubsztituált etinil- fenil-csoportból és tiokromanil- vagy kromanilcsoportból álló vegyületek előállítására vonatkozik. Feltételezhetően a fenti vegyületek oxidációs termékei, különösen a tiokromanilszármazékok oxidjai is hasonló aktivitással rendelkeznek, mint az alapvegyületek. A porc-degeneráció gátlására alkalmas 4-[2- (4,4-dimetil-6-X)-2-metil-vinil]-benzoesav-szárm azékok — a képletben X jelentése tetrahidrokinolin-, kromanil- vagy tiokromanilcsoport—a 0133795. számú európai szabadalmi leírásból ismertek, amely 1985. kOl. 09-én került nyilvánosságra. M. I. Dawson és munkatársai [J. Med. Chem. 27, 1516 (1984)] is ismertettek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületeket, azzal az eltéréssel, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek acetiléncsoportot tartalmaznak a Dawson által ismertetett vegyületekben lévő, metilcsoporttal szubsztituált transz-konfigurációjú etiléncsoport helyett. A176034A. számú, 1986.04.02-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírásból ismertek ezenkívül az etinil-benzoesav-csoportot tartalmazó tetrahidronaftalinszármazékok. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben X jelentése kénatom vagy oxigénatom, és A jelentése karboxiicsoport vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport — előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletö vegyületek dermatózisok — például acne, Darier-kód, psoriasis, icthyosis, ekcéma, atopiás dermatitis, bőrrák—kezelésére alkalmazhatók. A fenti vegyületek ezenkívül alkalmasak ízületi gyulladásos betegségek és egyéb immunológiai rendellenességek — például lupus erythmatosus — kezelésére, sebgyógyulás elősegítésére, száraz szem szindróma kezelésére, és a bőr napozás okozta károsodásának kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletfi vegyülettel reagáltatunk triaril-foszfo-fémkomplexek, előnyösen Pd(PQ3)4 — a képletben Q jelentése fenilcsoport —jelenlétében—a fenti képletekben X’ jelentése halogénatom, előnyösen jódatom, és A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxiicsoport —; majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű védett savvédőcsoportját eltávolítjuk. Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekben az A szubsztituens a fenilgyűrűn lévő etinilcsoporthoz viszonyítva pai rahelyzetű. A legelőnyösebb vegyületek az alábbiak: 4-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-benzoes av, etil-4-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-ben zoát; etil-4-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoát és 4-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoesav. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szisztémásán vagy helyileg alkalmazhatjuk, a kezelendő betegségtől, a helyi kezelés szükségességétől, az alkalmazandó hatóanyag mennyiségétől és hasonló megofontálásoktól függően. Dermatózisok kezelésére a hatóanyagot előnyösen helyileg alkalmazzuk, noha bizonyos esetekben — például súlyos cisztás acne kezelésére — orális alkalmazás is szőbajöhet. Bármely helyileg alkalmazható szokásos gyógyászati készítmény — például oldat, szuszpenzió, gél, balzsam, vagy kenőcs — megfelel a fenti célra. A fenti készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő, például a Remington’s Pharmaceutical Science (17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA) irodalmi helyen ismertetett módon. Helyi alkalmazás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket por vagy spray, különösen aeroszol formában is alkalmazhatjuk. Ha a hatóanyagot szisztémásán kell adagolni, a készítmény formája például por, pirula, tabletta vagy egyéb hasonló készítmény, vagy szirup vagy elixir lehet, orális alkalmazás esetén. Intravénás vagy intraperitoneális adagolás céljára a hatóanyagból oldatot vagy injektálással adagolható szuszpenziót készíthetünk. Bizonyos esetekben célszerűen kúp formájában adagoljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, vagy nyújtott hatást biztosító, bőr alá ültetett készítmény vagy intramuszkuláris injekció formájában. A helyileg alkalmazható készítményekhez másodlagos célokra—például bőrszárazság kezelésére, fényvédő hatás biztosítására —; vagy más gyógyászati célokra—például dermatózisok kezelésére, fertőzések megelőzésére, irritáció csökkentésére, gyulladásgátlóként, vagy hasonló — más hatóanyagokat is adjatunk. A dermatózisok vagy egyéb olyan betegségek kezelésére, amelyek retinsav-szerű vegyületekkel gyógyíthatók, a találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több vegyületet gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagolunk. A terápiás koncentráció alatt azt a koncentrációt értjük, amely az adott betegség tüneteinek csökkentéséhez, vagy továbbterjedésének megakadályozásához szükséges. Bizonyos esetekben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot profilaktikusan is alkalmazhatjuk, bizonyos tünetek fellépésének megakadályozására. Az adott terápiás koncentráció az adott betegségtől, és bizonyos esetekben a tünetek súlyosságától, valamint a kezelendő alanynak a kezeléssel szembeni fogékonyságától függően változik. Ennek megfelelően az adott terápiás koncentrációt előnyösen minden esetben egyedileg, rutinkísérletekkel határozzuk meg. Dermatózisok, például acne kezelésére általában 0,001-5 tömeg%, előnyö-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
