201041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilcsoporttal és heterobiciklusos csoporttal diszubsztituált acetilénszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201041 B sen 0,01-1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmény megfelelő, gyógyászatilag hatásos koncentrációt biztosít. Szisztémás adagolás esetén legtöbb esetben gyógyászati hatás érhető el 0,01-100 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg/nap dózissal. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek retinsav-szerű aktivitását ismert módon, a retinsav aktivitásának meghatározására szolgáló eljárással határozzuk meg, ami a retinsav ornitin-dekarboxilázra kifejtett hatásán alapul. A retinsav és a sejt-proliferáció közötti összefüggést eredetileg Verma és Bout well [Cancer Research 37, 2196- 2202 (1977)] mutatta ki. A fenti irodalmi helyen közölték, hogy a poliamin-bioszintézist megelőzően növekedik az ornitin-dekarboxiláz (ODC) aktivitás. Más munkákból ismert, hogy a fokozott pohara in-szintézis kapcsolatban van a sejt-proliferációval. így, ha az ODC-aktivitást gátolni tudjuk, a sejtek túlzott proliferádója is szabályozható. Noha az ODC-aktivitás növekedésének nem minden oka ismert, azt tudjuk, hogy a 12-O-tetradekanoil-forbol- 13-acetát (TPA) ODC-aktivitást indukál. A retinsav gátolja a TPA-nak ODC-aktivitást indukáló hatását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szintén gátolják az ODC-aktivitás TPA általi indukálását, amint azt a Cancer Res. (1662- 1670,1975) irodalmi helyen ismertetett eljárásnak lényegében megfelelő eljárással kimutattuk. Az (I) általános képletű vegyületeket különféle szintetikus reakcióutakat alkalmazva állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás illusztrálására az alábbiakban ismertetünk számos olyan lépést, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbiakban ismertetett speciális megvalósítási módok általánosításával bármely (I) általános képletű vegyület előállítható. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -S-, az 1. reakcióvázlat képleteiben Q jelentése fenilcsoport, A jelentése 1-4 szénatomos alkon-karbonil-csoport, és X’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen bróm- vagy jódatom. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban az alábbi általános reakciófeltételek alkalmazhatók. Az (1) képletű tiofenolt először közelítőleg ekvimoláris mennyiségű erős bázissal—például alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátrium-hidroxiddal —kezeljük, acetonban, visszafolyató hűtő alatt forralva. A visszafolyató hűtő alatti forralást 1-4 órán keresztül, előnyösen 2,5 órán át folytatjuk, majd az oldatot ekvimoláris mennyiségű (2) képletű 1- bróm-3-metil-2-butén (Aldrich) acetonos oldatával kezeljük. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt kb. 2 napon keresztül tovább forraljük, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A kapott (3) képletű vegyületet ismert módon izoláljuk. A gyűrűzárást úgy végezzük, hogy a fenti módon előállított (3) képletű szulfidot foszfor-pentoxiddal kezeljük, foszforsav jelenlétében, inert atmoszférában, a reakció termékeként (4) képletű tiokrománt 3 kapunk. A szulfidot először inert oldószerben - például benzolban, tohiolban vagy egyéb hasonló oldószerben — oldjuk, majd kis feleslegben fősz for-pentoxiddal és koncentrált foszforsavval kezeljük. Az oldatot keverés közben inert gázatmoszférában — pékiául argonban vagy nitrogénben — legfeljebb 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A terméket ezután ismert módon kinyerjük és tisztítjuk. Az (5) képletű ketont úgy állítjuk elő, hogy a fenti módon előállított (4) képletű tiokrománt acetilkloriddal kezeljük, alumfnium-klorid jelenlétében. Az alumfnium-klorid poláros oldószerrel készült szuszpenzióját inert atmoszférában, alacsony hő mérsékleten—azaz -10 és 10 °C közötti hőmérsékleten — állítjuk elő. Az inert atmoszféra argonvagy nitrogénatmoszféra lehet. A reakciót célszerűen oldószerben, például metilén-kloridban játszatjuk le. Az alumfnium-klorid szuszpenziójához adjuk a tiokrománt és az acetil-kloridot, csepegtetőtölcsér vagy egyéb hasonló eszköz segítségével. Az acetil-kloridot kb. 5 mól%, az alumfnium-kloridot kb. 10 mól% feleslegben alkalmazzuk, a tiokrománhoz viszonyítva. A reakciót keverés közben játszatjuk le, 0,5-4 óra alatt, 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten kb. 2 óra alatt játszatjuk le. A reakciót ezután víz és/vagy jég hozzáadásával leállítjuk, és a terméket extraháljuk, majd desztillálással vagy egyéb alkalmas módon továbbtisztítjuk. A (6) képletű vegyület acetilén-funkcióját lítíum diizopropil-amid vagy más hasonló bázis segítségével alakítjuk Id, alacsony hőmérsékleten, inert atmoszférában. A reakciót éter-típusú oldószerben — például dialkil-éterben vagy ciklusos éterben, például tét rahidr ofuránban, piránban vagy egyéb hasonló oldószerben—játszatjuk le. Közelebbről, a lítium-diizopropil-amidot in situ állítjuk elő, oly módon, hogy diizopropil-amint vízmentes oldószerrel — például tetrahidrofuránnal — elegyítünk, majd az elegyet inert atmoszférában -70 és -50 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez alacsony hőmérsékleten egy alkil-lítium vegyület — például n-butil-lítium — ekvimoláris mennyiségét adjuk, megfelelő oldószerben, majd a reakdóelegyet megfelelő ideig keverjük, hogy a lítium-diizopropil-amid (LDA) képződése lejátszódjon. Az (5) képletű ketont—legalább 10 mól% feleslegben—okijuk a reakdóelegyben, az oldatot az LDA-elegy hőmérsékletére bűtjük, majd az elegyet a fenti oldathoz adjuk. Rövid keverés után a kapott oldatot dialkil-klór-foszfáttal, előnyösen kb. 20 mól% feleslegben lévő dietil-klór-foszfáttal kezeljük. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. A kapott oldatot ezután egy másik, külön előállított Htium-diizopropiiamid-oldathoz adjuk, amelyet in situ állítunk elő. vízmentes oldószert használva, inert atmoszférában, előnyösen argonatmoszférában, alacsony hőmérsékleten, például -78 °C-on. A reakdóelegyet ezután ismét szobahőmérsékletre melegítjük, majd hosszabb időn át — előnyösen 10-20 órán keresztül, legelőnyösebben 15 órán keresztül—keverjük. Az oldatot ezután megsavanyftjuk, és a terméket szokásos módon kinyerjük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
