201038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gamma-amino-vajsav transzamináz inhibitorok előállítására
HU 201038 B 2. példa 4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsav A lépés: 2,5-dihidro-2-furánkarbonsav Egy szárazjég-acetonos hűtővel felszerelt háromnyakú 1 literes lombikot szárazjég-acetonos fürdőre helyezünk és ebbe 750 ml ammóniát kondenzáltatunk. Ezután 2,5 g fém nátriumot adunk hozzá és a kapott kékesfekete oldatot 15 percig keverjük, mielőtt 500 ml ammóniát ledesztillálunk egy hasonlóan felszerelt második lombikba. 15 g (6,133 mól) 2-furánkarbonsavat 90 ml abszolút etanolban feloldunk, majd fecskendővel a kevert desztillált ammóniához adjuk és eltávolítjuk a hűtőfürdőt. 2,8 g (0,40 mól) lítium drótot adunk hozzá kis darabokban. A kapott kék szín gyorsan elhalványul, ahogy az ammónia eléri a hűtőt. Ezt követően az ammóniát desztillációval eltávolítjuk és a reakciómaradékot néhány percre nagy vákuum alá helyezzük. Miután az ammónia utolsó nyomai is eltávoznak, 100 ml vizet adunk a maradékhoz és a pH-t 8 értékre állítjuk be 6 mólos sósav hozzáadásával. Ezután 300 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd annyi 6 mólos sósavat, hogy a vizes fázis pH-ja 2 legyen. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist egyszer exlraháljuk diklór-mctánnal. Ezt követően étert adunk hozzá, a vizes fázist szilárd nátriumkloriddal telítjük, majd a fázisokat elválasztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szobahőmérsékleten addig koncentráljuk, amíg 10,6 g olajos terméket kapunk B lépés: 2,5-dihidro-2-furánkarbonsav-metilészter 19,2 g (92,9 mól) diciklohexil-karbodiimidet 250 ml diklór-metánban szuszpcndálunk és 4,2 ml metanolt fecskendezünk hozzá. A keveréket keverés közben jeges fürdőn lehűtjük és az 50 ml diklór-metánban feloldott 10,6 g savat (92,9 mmól) hozzáadjuk. 1,1 g (9,3 mmól) dimetilaminopiridint adunk hozzá és eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Egy éjszakán át tarló keverés után a reakcióelegyet leszűrjük. A izűrlcteí vízzel, 0,25 mólos sósavval, majd sós vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amíg egy kis maradékot kapunk, amit 30 Hgmm nyomáson ledesztillálunk. A 90-104 °C hőmérséklet forráspontú frakciót összegyűjtjük, ekkor 3,5 g víztiszta folyadékot kapunk. C lépés: tetrahidro-3-jód-4-izocianáto-2-furánkarbonsav metilészter A 3,8 g (30 mrnól) észtert 50 ml diklór-metánban oldjuk és jeges fürdőn lehűtjük. 4,9 g (33 mmól) frissen készített ezüst-izocianátot, majd 7,6 g (30 mmól) jódot adunk az oldathoz keverés közben. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően celiten átszűrjük, a celit párnát éterrel mossuk és a szűrletet addig koncentráljuk, amíg 10 g [áros, olajos szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe. D lépés: tetrahidro-3-jód-4-[([(4-mctoxi-fcnil)-5 metoxi]-karbonil]-amino]-2-furánkarbonsav-meti lészter A 10 g nyers jodidhoz 3,8 ml p-métoxi-benzolalkoholt adunk és a keveréket egy éjszakán át keverjük. 25%-os etilacetát/hexános kromatográfiával megkapjuk a kívánt terméket, amely izomerkeverék (5,96 g). E lépés: 4,5-dihidro-3-jód-4-[[[(4-metoxi-fenil)metoxi]-karbonil]-amino]-2-furánkarbonsav-meti lészter Az 5,96 g jódvegyületet 50 ml acetonban oldjuk és 1,7 g diazobiciklooktánt adunk hozzá. A keveréket egy éjszakán át sötétben keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet éterrel és vízzel hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízzel, 0,1 mólos sósavval, majd sósvízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, koncentráljuk, amíg fehér olajos szilárd anyagot nem kapunk. 35%-os etil-acetát/hexános kromatográfiával 1,97 g fehér szilárd anyagot kapunk. F lépés: 4,5-dihidro-4-[[[(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-furánkarbonsav A karbamátból 500 mg-ot (1,6 mmól) 5 ml tetrahidrofuránban és 8 ml metanolban feloldunk és jeges fürdőn lehűtjük. Ezután keverés közben 3,6 ml (1 mólos vizes oldat) lítium-hidroxidot adunk cseppenként az oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük két órán keresztül és egy olyan keverékhez öntjük, amely 100 ml etil-acetátot és 50 ml 8:1:1 arányú sós víz:víz::l mólos sósav oldatot tartalmaz. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük. Koncentrálás után 447 mg fehér szilárd anyagot kapunk. G lépés: 4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsav A 447 mg savat argon atmoszférában 6 ml anizolban szuszpendáljuk és jeges fürdőn lehűtjük. A szuszpenzióhoz keverés közben cseppenként 10 ml trifluorecetsavat adunk. Amikor az adagolást befejeztük, eltávolítjuk a hűtőfürdőt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a szobahőmérsékleten bepároljuk, a maradékot pedig nagy vákuum alá helyezzük, ekkor egy olajos anyagot kapunk. Az olajos maradékhoz hexánt adunk, néhány percig keverjük, majd dekantáljuk. Ezt az eljárást mégegyszer megismételjük, majd 150 ml étert adunk a keverékhez, amelyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverünk. A felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk a fehér szilárd anyagról, amelyhez még étert adunk és a keveréket szűrjük. Vákuumszárítóban való szárítás után 187 mg fehér szilárd anyagot kapunk. 3. példa (S)-4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsav A lépés: N-[(terc-butil-oxi)-karbonil]-L-glutaminsav-5-metiIészter 32,2 g (0,2 mól) L-glutaminsav-^-metilésztert 250 ml, 1:1 arányú dioxámvíz elegybén szuszpendálunk, és 42,0 ml (0,3 mól) trietilamint adunk hozzá egy részletben. A kapott oldatot jeges fürdőn lehűtjük és 50,6 ml (0,22 mól) di-(t-butil)-dikarbonátot 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
