201038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gamma-amino-vajsav transzamináz inhibitorok előállítására
HU 201038 B dik.) Ezt követően a szilil-ketén-acetált erőteljes oxidáló szerrel, például ásványi savval, előnyösen valamilyen persavval, így például m-klór-peroxidbenzoesawal reagáltatjuk, az olefin epoxidálása céljából. Ennek a terméknek a kezelésével [[(1,1- dimetiI-etoxi)-karbonil]-amino]-5-[[(l,l-dietil-eti I)-dimetil-szilil]-oxi]-2-hidroxi-pentánsavmetilésztert kapunk, amelyet piridinium-dikromáttal oxidálva egy a-keto észtert kapunk. Az a-keto észtert vizes per klórsavval, vagy egyéb hasonlóan ható savval, így sósavval vagy kénsavval reagáltatjuk a szilil-csoport eltávolítása céljából, ekkor gyűrűciklizálódás következik be és egy hemiketál keletkezik. Ezt a ketált tionil-kloriddal, piridin jelenlétében dehidratáljuk, amikoris 4-[[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-4,5-dihídro-2-fur ánkarbonsav metilészter keletkezik, majd az észtert savvá alakítjuk és az amin-csoportról eltávolítjuk a védőcsoportot. A hidrolízis végrehajtásában előnyösen metanolt alkalmazunk tetrahidrofuránban, vizes lítiumhidroxid jelenlétében, és a reakcióelegyet jegesfürdő hőmérsékletén tartjuk. A t-butoxikarbonilvédőcsoport eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy az előző reakciólépés termékét — előnyösen sav formában — frissen készített trifluorecetsawal reagáltatjuk, inert gáz, például argon atmoszférában, jeges-fürdő hőmérsékleten. Alternatív módszer az a-keto észter előállítására a következő: a szilil ketén acetált in situ előállított atomos formájú oxigén hatásának tesszük ki. Ezt úgy végezzük, hogy a reakcióelegyen oxigént buborékoltatunk keresztül és az elegyet egy 450 wattos, Hanovia lámpával (Ace üveg) sugározzuk be pyrex szűrőn keresztül. Az oxigén in situ szenzibilizálására szokványos módszereket alkalmazunk, ilyen például az, amikor a szilil ketén acetált hematoporfirinnel hozzuk érintkezésbe. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárásokat szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa (4S)4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsav A lépés: 2-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi]-metil-tetrahidro-3,4-furándiol a-arabinózból az alábbi irodalomban leírtak szerint (Rabinsohn and Fletcher, J.O.C., 32, 3452, 1967) előállított 10,2 g (76 mmól) tetrahidro-2- (hidroxi-metil)-3,4-furándiolt 100 ml tetrahidrofuránban, 8 g (80 mmól, 11,4 ml) trietil-amin és 100 mg dimetil-amino-piridin hozzáadása után 12,0 g (80 mmól), 20 ml tetrahidrofuránban oldott t-butildimetil-szilil-kloriddal kezelünk cseppenként. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A terméket (12,2 g) gyors folyadékkromatográfiával izoláljuk szilikagélen, eluensként 3:1 arányú etil-acetát-hexánt használunk. B lépés: 2-[[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi]-metil]-tetrahidro-3,4-furándiol-bisz(metilszu lfonát) A 12,2 g (49,1 mmól) dióihoz, amelyet 200 ml, 3 12,0 g (120 mmól, 17 ml) trietilamint tartalmazó diklórmetánban oldunk, 0 °C hőmérsékleten 12,5 g (8,5 ml) mezilkloridot adunk és a keveréket'szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután vízzel, majd nátrium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A kapott 16,0 g biszmezilátot gyors folyadékkromatográfiával izoláljuk szilikagélen, 30%-os etil-acetátos hexánt használva eluensként. C lépés: 4-azido-2-[[[(l,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanol-metilszulfo nát A 16,0 g (49 mmól) biszmeziláthoz, amelyet 70 ml dimetil-formamidban oldunk, 6,2 g (55 mmól) nátrium-azidot adunk és a keveréket 20 órán keresztül 93 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet hűtve vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az azidot (5,6 g) gyors folyadékkromatográfiával izoláljuk, 25%-os etil-acetátos hexánt használva eluensként. D lépés: 4-azido-tetrahidro-3-[(metil-szulfonil)oxi]-2-furánkarbonsav-metilészter Az 5,6 g (16 mmól) szilil-étert 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 18 ml, 1 mólos koncentrációjú tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük 2 órán keresztül, szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután diklórmetánnal hígítjuk és sós vízzel mossuk. Szilikagélen, eluensként etil-acetáttal végzett gyors folyadékkromatográfiával izoláljuk a 3,3 g alkoholt. Ezt ezután 15 ml acetonban oldjuk és 16 órán keresztül Jones reagenssel kezeljük. Az acetont szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, a maradékot 15 ml sós vízzel kezeljük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és koncentráljuk, majd diazometán éteres oldatával kezeljük. Gyors folyadékkromatográfiával (eluens: etil-acetát) kapjuk meg az észtert (1,6 g). E lépés: 4-azido-4,5-dihidro-2-furánkarbonsavmetilészter Az 1,6 g észtert 20 ml diklór-metánban feloldjuk, 2 ml trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A 600 mg terméket gyors folyadékkromatográfiával izoláljuk, eluensként 20%-os etil-acetátos hexánt használva. F lépés: 4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsav Az 500 mg azidot (2,96 mmól) 10 ml metanolban oldjuk, 400 mg trietil-aminnal és 432 mg (4 mmól) propánditiollal kezeljük 48 órán át. A keveréket szűrjük, szárítjuk. A maradékot 5 ml metanollal és 5 ml 1 N lítium-hidroxiddal kezeljük 24 órán át, szobahőmérsékleten. Ezt követően 15 ml vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk, ezután a vizes fázist csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, 1N ammónium-hidroxid hozzáadásával semlegesítjük és Dowex AG 50WX8 savas gyantára öntjük. Az oszlopot vízzel, majd 1 N ammónium-hidroxiddal eluáljuk. Az ammónium-hidroxidos eluátum bepárlásával 110 g áminosavat kapunk, amelyet acetonos vízből átkristályosítunk, így 86 mg terméket nyerünk. 4 ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
