201038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gamma-amino-vajsav transzamináz inhibitorok előállítására
HU 201038 B A találmány tárgya eljárás 4-amino-4,5-dihidro- 2-furánkarboasav, enantiomarjei és racém elegyei előállítására, mely vegyület az (I) képlettel jellemezhető. A találmány kiterjed az (I) képletú vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az (I) képletű vegyidet ugyanis gyógyászatiig aktív mint y-amino-vajsav transzmináz inhibitor és így az epilepszia kezelésére felhasználható. A találmány szerinti furánkarbonsavat úgy állítjuk elő, hogy kiválasztjuk a megfelelő kiindulási anyagot és azt valamely ismert módon (I) képletű vegyidetté alakítjuk. A 4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsav, valamint ennek R, S enantiomerjei vagy (RS) racemátja előállítását például úgy végezzük, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív vagy racém arabinózt alkalmazunk. A reakciólépéseket mindegyik esetben ugyanolyan sorrendben hajtjuk végre, s a sztereoizomerek, vagy azok keveréke keletkezik. Például a-arabinózból kiindulva, ezt az optikai izomer formát meg kell tartani végig az egész eljáráson, hogy a kívánt termék S enantiomer formáját kapjuk. Hasonló módon a D-arabinózból kiindulva végül az R enantiomer formát kapjuk. Bár a leírásban és az (1) képletű 4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsavnak előállítási példáiban L-arabinózt használunk kiindulási anyagként, nyilvánvaló, hogy a leírás és a példák mindkét optikai izomerre, valamint ezek keverékére is vonatkoznak. Amint azt a D-izomer előállítására vonatkozó irodalomban Robinson és Fletscher (J. O. C. 32, 3452,1967) leírja, az L-arabinóz kiindulási anyagot alkalmazó eljárásban az arabinózt egy triollá alakítjuk. Az így kapott trióit szelektíven szililezzük, a 2-helyzetű primer alkoholos csoport védelme céljából; a szililezést t-butil-dimetilszilil-kloriddal, trimetilén- és dimetil-amino-piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A szelektív szililezést követően a 3- és 4-helyzetű hidroxil csopórtokat is védjük mezilát védőcsoportokkal; a reakciót mezilkloriddal hajtjuk végre, így bisz-mezilátot kapunk. A bisz-mezilezés után a 2-[[(l,l-dimetii-etil)-dimctil-szilil]-oxi]-tetrahidro-3,4-difurándiol-biszmetilszulfonátot nátrium-aziddal reagáltatjuk, ekkor a 4-helyzetű mezilátot helyettesítve, a kívánt azidot kapjuk. E lépés után a szilit védőcsoport eltávolításával a 2-helyzetű primer alkoholos csoportot felszabadítjuk, és a kapott alkoholt észterezzük, előnyösen metil-észter előállításával, bár egyéb észtereket is előállíthatunk. A 3-helyzetű mezil-csoportot trietil-aminnal, szobahőmérsékleten történő reakcióval távolítjuk el, így megkapjuk a kívánt 2,3-helyzetű kettőskötést, és a kapott 4-azido-4,5-dihidro-2-furánkarbonsav metilésztert trietil-aminnal és propántiollal történő reakcióval aminná redukáljuk. Az azid redukciója után az észtert lítium-hidroxiddal és metanollal szobahőmérsékleten elhidrolizáljuk. Egy másik módszer szerint a találmány szerinti (I) képletű vegyületek racém keverékét kapjuk, ha kiindulási anyagként 2-furánkarbonsavat lítiummal és ammóniával, abszolút etanolban, szokásos körül1 mények között 2,5-dihidro-2-furánkarbonsawá redukáljuk. Az így kapott furánkarbonsavat észterezzük, és a kapott észtert, előnyösen metilésztert ezüst-izocianáttal és jóddal reagáltatva in situ megkapjuk a kívánt tetrahidro-3-jód-izocianáto-2-furánkarbonsav-metilésztert. Az izocianát funkciós csoportot előnyösen p-metoxibenzil-alkohollal történő reagáltatással karbamát származékká alakítjuk, az amin funkciós csoport védelme céljából. Ez utóbbi a reakció után a jódvegyületet acetonban diazobiciklooktánnak keverjük, ekkor hidrogén-jodid eltávozása mellett megkapjuk a megfelelő 4,5- dihidro-vegyületet. A kívánt kettőskötés kialakulását követően az észtert elszappanosítjuk és a kapott vegyületet anizolban, trifluorecetsawal, inert atmoszférában, előnyösen argonban savas hidrolízisnek vetjük alá, ekkor a karbamát szabad aminná alakul. A találmány szerinti 4-amino-4,5-dihidro-2-furán-karbonsav vegyületek előállítására vonatkozó további eljárásokban D- vagy L-glutaminsav-y-alkil-észtereket, előnyösen metilésztert használunk. Az L-izomer adja az S-4-amino-4,5-dihidro-2-furánkarbonsavat, míg a D-izomer adja az R enantiomert. Megjegyezzük, hogy a leírásban a példákban a végtermék, valamint a közben keletkező intermedierek enantiomer formája ugyanaz, mint a kiindulási glutaminsavé. Akár az R, akár az S enantiomert állítjuk elő, az eljárás alkalmazható a racém keverék előállítására is, ha racém glutaminsavból indulunk ki. Hasonlóképpen; bár glutaminsav metilésztert használunk kiindulási anyagként, egyéb rövidszénláncú alkil-észterek is alkalmazhatók. D-, L- vagy DL-glutaminsav-y-metilészterből kiindulva az amino-csoportot bármilyen, az irodalomban ismert N-védőcsoporttal védhetjük, előnyösen a t-butoxikarbonil (BOC) védőcsoport alkalmazása. Ezt a védőcsoportot úgy alakítjuk ki, hogy az észtert di-(t-butiI)-dikarbonáttal reagáltatjuk bázisos katalizátor, előnyösen dioxámvíz és trietilamin jelenlétében. A reakciót jegesfürdő hőmérsékletén vezetjük. Az így kapott, az N atomon védőcsoportot tartalmazó vegyületből egy anhidridet képzünk, és a keletkezett anhidridet szelektív nátrium-bórhidrides redukcióval alkohollá alakítjuk. Az anhidridképzést sztöchiometrikus mennyiségű izobutil-klór-formiáttal, trietilamin jelenlétében, argon vagy egyéb inert gáz atmoszférában, erőteljes keverés közben hajtjuk végre, a reakcióelegyet hidegen tartva. A nátrium-bórhidrides redukciót 15 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így kapott 4-[[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]amino]-5-hidroxi-pentánsav-metilészter hidroxilcsoportját t-butil-dimetilszilil-kloriddal, erősen bázisos körülmények között szililezzük. A reakcióban 4-dimetiI-amino-piridint és trietilamint használunk, a reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten vezetjük. Frissen készített lítium-diizopropil-amint használva, inert gáz, előnyösen argon atmoszférában egy enolát anion keletkezik, a CO2CH3 észter-csoporttal szomszédos szénatomon, és az így keletkezett enolt trimetil-szilil-kloriddal szililezve ketén acetál keletkezik. (Ezzel egyidejűleg a nitrogénatom is szililező-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
