201034. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinok közbülső tiazol-vegyületeinek előállítására
HU 201034 B A találmány tárgya eljárás cefalosporinok előállításához alkalmazható új közbenső vegyületek előállítására. Korábban n?ár megállapítottuk, hogy az (1) általános képletű spn-izomer cafalosporinoknak és sóiknak értékes baktériumellenes hatásuk van. A képletben R1 kevés szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy karboxicsoportot védő csoport és R3 szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos csoport, amely a cefémváz 3-helyzetű exometilén-csoportjához szén-nitrogénkötéssel kapcsolódik. A fenti vegyületet a 99.592782. és 93.085/84. számon nyilvánosságrahozott japán szabadalmi bejelentések, valamint a 67.871/83., 113.565/83. és 114.313/83. számú japán szabadalmi bejelentések ismertetik. További kutatásokat végeztünk az (I) általános képletű cefalosporinok és sóik előállítására szolgáló eljárások kidolgozására. Arra az eredményre jutottunk, hogy az (1) általános képletű szín-izomer cefalosporinok és sóik könnyen, magas kitermeléssel előállíthatók egy (II) általános képletű szín-izomer vegyületnek — a képletben R1 kevés szénatomos alkilcsoport — egy (111) általános képletű vegyülettel — R23 karboxicsoportot védő csoport és R3 szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos csoport, amely a cefémváz 3-helyzetű exometilén-csoportjához szén-nitrogénkötéssel kapcsolódik — bór-trifluorid vagy komplexe jelenlétében való reagáltatásával, vagy a kapott terméknek sóvá való alakításával (T/37621. számon közzétett 3797/84. számú magyar szabadalmi bejelentés). Találmányunk tárgya eljárás a (II) általános képletű szín-izomer új közbülső vegyületek előállítására, amelyek a fenti eljárásban használhatók. A (II) általános képletben R1 az előzőekben meghatározott. A (II) általános képletű közbülső vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szín-izomer vegyületet — X halogénatom és R1 a fenti jelentésű — tiokarbamiddal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás részleteit a következőkben ismertetjük. Ha mást nem adunk meg, a leírásban használt kevés szénatomos alkilcsoport meghatározás egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy pentilcsoportot jelent. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A (II) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyületnek tiokarbamiddal való reagáltatásával állítjuk elő. A reakciót rendszerint oldószerben végezzük. Minden olyan oldószer használható, amely a reakció lefolyását nem befolyásolja. Oldószerként vizet, alkoholt, példától metanolt, etanolt, stb. ketont, például acetont, étert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, amidot, például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-alfa-1 piridont, stb. használhatunk. Az említett oldószerek elegye is alkalmazható. A reakció végbemenetelét rendszerint megkönnyíti egy savmegkötőszer hozzáadása. A használható savmegkötőszer például szervetlen vagy szerves bázis, így alkálifém-hidroxid, alkálifém-hidrogén-karbonát, trietil-amin, piridin, N,N-dimetilanilin stb. lehet. A reakció általában 0-100 °C-on 1-48 óra alatt előnyösen 1-10 óra alatt lejátszódik. A tiokarbamidot egytől néhány mól-ig terjedő mennyiségben alkalmazhatjuk 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A (II) általános képletű szín-izomer vegyületet szelektíven, nagy kitermeléssel gazdaságosan kapjuk. A találmány kiterjed a (11) általános képletű vegyület szolvátjainak, adduktjainak, kristályos formáinak és hidrátjainak az előállítására is. A (IV) általános képletű vegyületet előállíthatjuk például az [A] reakcióvázlaton bemutatott módon. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R1 és X az előzőekben meghatározott, Z halogénatom vagy -OR4 vagy -SR4 általános képletű csoport, amelyekben R4 hidrogénatom vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aralkil-, aril- vagy heterociklusos csoport és a hullámos vonal azt jelenti, hogy a vegyület szín- vagy anti-izomer vagy elegyük. A (IV), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek szín-izomerek. A (VI) általános képletű vegyület előállítása: A (VI) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyületnek nitrozálószerrel való reagáltatásával kapjuk. A reakeót rendszerint közömbös oldószerben, így vízben, ecetsavban, benzolban, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében végezhetjük. A reakcióban használható előnyös nitrozálószer a salétromossav és származékai, például egy nitrozil-halogenid, így nitrozil-klorid, nitrozil-bromid, stb. alkálifém-nitritek, így nátrium-nitrit, káliumnitrit stb., alkil-nitritek, így butil-nitrit, pentil-nitrit stb. Ha nitrozálószerként alkálifém-nitritet használunk, a reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves sav, például sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav jelenlétében játszatjuk le. Ha nitrozálószerként alkil-nitritet használunk, előnyös, ha a reakciót erős bázis, például alkálifémalkoxid jelenlétében valósítjuk meg. A reakció 0-30 °C-on 10 percől 10 óráig terjedő idő alatt végbemegy. A (VII) általános képletű vegyület elállítása: A (VII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (VI) általános képletű vegyület alkilezésével. A reakciót szokásos módon valósíthatjuk meg és rendszerint -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten 5 perctől 10 óráig terjedő idő alatt megvalósítható. Bármely olyan oldószer használható, amely a reakció lejátszódását nem hátráltatja, például éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, alkohol, így metanol, etanol, halogénezett szénhidrogének, így kloroform, metilén-klorid, észterek, így 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
