201034. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinok közbülső tiazol-vegyületeinek előállítására
HU 201034 B etil-acetát, butil-acetát, amidok, így N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid, víz, stb. Az említett oldószerek elegye is alkalmazható. Az alkilezőszer például kevés szénatomos alkilhalogenid, így metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid, dimetil-szulfát, dietil-szulfát, diazometán, diazoetán, metil-p-toluolszulfonát, stb. lehet. Ha az alkilezést diazometántól vagy diazoetántól eltérő alkilezőszerrel végezzük, előnyös a reakciót szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, például alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, így nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, trietil-amin, piridin, N,N-dimetil-anilin stb. jelenlétében lejátszani. A (VII) általános képletű vegyület előállítható egy (VIII) általános képletű vegyületnek ammóniával végrehajtott am9idálási reakciójával is. A (IV) általános képletű vegyület előállítása: A (IV) általános képletű vegyület előállítható a (VII) általános képletű vegyület halogénezésével. A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amely a reakció lejátszódását nem hátráltatja. Oldószerként például halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, kloroform, stb szerves karbonsavak, így ecetsav, kpropionsav, éter, így dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol stb. használható. Az említett oldószerek elegyei is alkalmazhatók. A reakció általában 0-50 °C-on 0,5-24 óra alatt lejátszódik. A halogénezőszer például elemi halogén, így bróm vagy klór, egy szulfuril-halogenia, így szulfuril-klorid, egy hipohalogénsav vagy alká’ifém-hipohalogenid, így hipobrómsav, hinoklórsav, nátrium - hipoklorid, N-halogénezett imidek, így N-brőm szukcinimid, N-klór-szukcinimid, N-bróm-fláiimid, perbromid-vegyületek, így piridinium-hidrohromid-perbromid, 2-karboxi-eül-trüeml-foszfónium-perbromid, stb. lehet. A találmány szerinti eljárást a következő példák kal és hivatkozási példákkal szemléltetjük anélkül, hogy ezek a találmány körét korlátoznák. 1. példa 1.35 ml vízben feloldunk 10,1 g acetoacetamidot, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 6,9 g nátrium-nitritet adunk, majd a kapott keverékhez 0-5 °C-on, 30 perc alatt, keverés közben 25 ml 4 n kénsavat csepegtetünk. A csepegtetés befejezése után a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk és a pH-értékét telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 6,0-ra beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk és akivált kristályokat kiszűrjük. 8,6 g (66,2% kitermelés) 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-butiramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 96-97 °C. IR spektrum (KBr) cm'1: vc=0 1670; MMR spektrum (dő-DMSO) S-érték: 2,26 (3H, s, CH3CO-), 7,46 (1H, széles s, -CONH2), 7,62 (1H, széles s, -CONN2), 12,60 (1H, s, =N-OH). 2.20 ml vízben 6,5 g 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-butiramidot és 3,6 g vízmentes nátrium-karbonátot 20 3 °C-on feloldunk. Az így kapott oldathoz 20-25 °C- on 6,6 g dimetil-szulfátot adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. Á képződött csapadékot kiszűrjük, a csapadékhoz 100 ml metanolt adupk és az így kapott keveréket 40-50 °C-on 30 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 20 ml etanolt adunk és a képződött kristályokat kiszűrjük, így 5,2g (72,2% kitermelés) 2-(szín-metoxi-imino)- 3-oxo-butiramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 156-157 °C. IR spektrum (KBr) cm'1: vc=0 1700,1670; MMR spektrum (dó-DMSO) 6-érték:2,26 (3H, s, CH3CO-), 3,96 (3H, s, -O-CH3), 7,46 (1H, széles s, -CONH2), 7,58 (1H, széles s, -CONH2). 3. 36 ml tetrahidrofuránban 7,2 g 2-(szín-metoxi-imino)-3-oxo-butiramidot szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 40 °C-on 0,8 g brómot adunk. Amikor a bróm színe eltűnt, 25-30 °C-on keverés közben további 7,2 g brómot adunk a szuszpenzióhoz. A szuszpenziót a fenti hőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 20 ml vizet adunk és a pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 20 ml telített vizes nátrum-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékhoz diizopropiléter-etíiacetát (1:1) oldószerkeverék 20 ml-ét adjuk és a képződött kristályokat kiszűrjük. 9,2 g (82,1% kitermelés) 4-bróm-2 (szín-metoxi-imino)-3-oxobutiramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 112- 113 °C IR spektrum (KBr) cm'1: uc=o 1715,1660; MMR spektrum (ds-DMSO) 8-érték:4,02 (3H, s, -OCH3), 4,58 (2H, s, BrCH2CO-), 7,72 (2H, széles s, -CONH2). 4. 13,5 ml etanolban szuszpendálunk 4,5 g 4- bróm-2-(szín-metoxi-imino)-3-oxo-butiramidot. A szuszpenzióhoz 1,5 g tiok arbamidot adunk, és az így kapott keveréket 20-30 °C-on 1 órán át reagáltatjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk, majd 25 ml vízben szuszpendáljuk. Az így kapott szuszpenzió pH-értékét telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 6,0-ra beállítjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük és 15 ml víz-metanol (1:1) oldószerkeverékből átkristályosítjuk. így 2,9 g (71,8% kitermelés) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (szín-metoxi-imino)-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 208-209 °C. IR spektrum (KBr) cm'1: uc=0 1665; MMR spektrum (ds-DMSO) 6-órték:3,84 (3H, s, -OCH3), 6,75 (1H, s, (c) csoport), 7,26 (2H, széles s, -NH2), 7,61 (1H, széles s, -CONH2), 7,91 (1H, széles s, -CONH2). 2. példa 3,6 g hidrogén-kloridot tartalmazó 43 ml metanolban 14,4 g 2-(szín-metoxi-imino)-3-oxo-butiramidot szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzi-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
