201033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-ecetsav származék előállítására
HU 201033 B Találmányunk tárgya eljárás a (I) képletű 3-klórizoxazol-5-U-ecetsav előállítására. Az (I) képletű vegyület felhasználható béta-laktám molekulák 7. helyzetű oldalláncaként mint ahogy az az 1.464.377. lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásból, továbbá a 2725/85. számú magyar találmányi bejelentésből látható. Az (I) képletű vegyület előállítására számos kísérlet történt. Az 1.464.377. lajstromszámú nagybritanniai szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, ahol 3-klór-5-metil-izoxazol a kiindulási anyag. A reakcióban extrém hőmérsékleti körülményeket alkalmaznak (-85 °C) és a kihozataluk alacsony, mindössze 46%. A Lugosi P. és mtsai (Tetrahedron 37, 3061 (1981) által közölt előállítási eljárás 3-klór-izoxazol-5-il-propicmsavból indul ki, és szintén alacsony kihozatallal állítja elő az (I) képletű vegyületet. Intézetünkben további kísérleteket folytattunk az (I) képletű vegyület gazdaságosabb előállítására. Új eljárásunk lényege, hogy a (II) képletű 3-klórizoxazol-5-il-propionsavat láncrövidítő lebontási eljárásnak vetjük alá oly módon, hogy először karboxilcsoportján aktiváljuk, majd az aktív származékot Friedel-Crafts típusú reakcióban (IV) általános képletű ketonokká alakítjuk. A (IV) általános képletű ketonokat alkil-nitrilek segítségével (VI) általános képletű 3-(3-klórizoxazol-5-il)-2-hidroxiimino-l-propanon származékokká nitrozáljuk, majd ezekből a származékokból Beckmann típusú lebontást követő hidrolízissel jutunk az (I) képletű 3-klórizoxazol-5-il-ecetsavhoz. Találmányunk szerinti eljárást részleteiben három főbb lépésre választhatjuk szét. a) A (II) képletű 3-klórizoxazol-5-il-propionsavat önmagában ismert módon savhalogenidekkel, pl. tionilkloriddal (III) képletű 3-klórizoxazol-5-ilpropionsav-kloriddá aktiváljuk, majd a savkloridot tisztítás nélkül vagy desztillációval tisztítva Friedel- Crafts típusú katalizátorok jelenlétében oldószerben vagy oldószer nélkül bármilyen Friedel-Crafts típusú reakcióra képes (VII) általános képletű aromás vagy heteroaromás vegyülcttel reagáltatjuk, ahol X jelentése fenil-, p-tolil-, p-klór-fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, mezitil-, 2-tienil-, p-metoxi-, fenilvagy p-hidroxi-fenilcsoport, és ily módon (IV) általános képletű 3-(3-klórizoxazol-5-il)-l-propanon származékhoz jutunk. b) a (IV) általános képletű alkilnitritekkel, ahol R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport pl. nbutil-, vagy ti-butilcsoport nitrozáljuk, és így (VI) általános képletű 3-(3-klórizoxazol-5-il)-2-hidroxiimino-l-propanon származékhoz jutunk. c) A (VI) általános képletű 3-(3-klórizoxazol-5- i!)-2-hidroxiimino-l-propanon-származékokat a Beckmann átrendeződés körülményeinek megfelelően vízelvonó szerekkel elsősorban foszfor-halogenidekkel, tionil-kloriddal, kénsavval kezeljük és a közbenső termékek izolálása nélkül, erősen savas közegben hidrolizáljuk (I) képletű 3-kIórizoxazol- 5-il-ecetsawá. A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. 1 1. példa Eljárás 3-(3-klórizoxazol-5-il)-fenil-l-propanon előállítására 155 g (1,14 mól) alumínium-triklorid 450 cm3 vízm. benzollal készült szuszpenziójához kevertetés és jeges-vizes hűtés közben becsepegtetjük 101 g (0,52 mól) (III) képletű 3-(3-klórizoxazoI-5-il)-propionsavklorid 200 cm3 vízmentes benzolban készült oldatát olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20-25 °C között legyen. Ezután egy órát szobahőfokon kevertetjük, majd 520 g jég 1000 cm3 víz és 104 cm3 tömény sósav elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3x200 cm3 benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 500 cm3 vízzel, 300 g 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd újra 500 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 180 cm3 hexánnal eldörzsöljük, a kivált kristályokat szűrjük, 75 cm3 hexánnal mossuk. 102,3 g 3-(3-klórizoxazol-5-iI)-l-fenil-l-propanont nyertünk. Kitermelés: 83,0%. Op.: 69-71 °C. Összegképlet: C12H10CINO2 Móltömeg: 235,67 számított: C: 61,15, H: 4,28, Cl: 15,04, N: 5,94%, talált: C: 60,85, H: 4,38, Cl: 15,15, N: 6,05%. IR (KBr): Umax 3110,1670,1580 cm’1 !MMR (CDCI3): 2,80-3,55 m (-CH2-CH2-), 6,10 s (izoxazoI-4 H), 7,30-7,65 m (ArH), 7,85-8,05 (ArH). A (III) képletű 3-klórizoxazol-5-il-propionsavkloridot az alábbi úton állítottuk elő: 100 g (0,571 mól) 3-klórizoxazol-5-il-propionsavat egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten 120 cm3 (1,645 mól) tionilkloriddal, majd vákuumban a tionilklorid feleslegét lehajtjuk és a maradékot 140 °C-os olajfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. Fpo,2 Hgmm: 90-92 °C. Kitermelés: 98 g (90%). Összegképlet: QjHsChNCh Móltömeg: 194,03 számított: C: 37,14, H: 2,60, Cl: 36,55, N: 7,22%, talált: C: 36,97 H: 2,72, Cl: 36 38, N: 7,17%. IR (film): Umax 3100,1770 cm’1. ’MMR (CDCI3): 3,0-3,65 m (-CH2-CH2-), 6,17 s (izoxazol-4-H) ppm. 2. példa Eljárás 3-(3-klórizoxazol-5-il)-l-fenil-l-propanon előállítására 20 g (114 mmól) 3-klórizoxazol-5-il-propionsavat 30 cm3 (411 mmól) tionil-kloriddal állni hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd forró vízfürdőn vákuumban lehajtjuk a tionilklorid feleslegét. A kapott barnás olajat (21,5 g, 97%) oldjuk 40 cm3 száraz benzolban és jeges-vizes hűtés mellett 45 perc alatt keverés mellett beleesepegtetjük 31 g (231 mmól) szublimált alumínium-triklorid 80 cm3 száraz benzolos szuszpenziójába, majd jegesvizes hűtés mellett kevertetjük még egy órát. A kapott reakcióelegyet keverés mellett 200 g jég és 100 cm3 víz, valamint 500 cm3 tömény sósav elegyébe öntjük, összekeverjük, a benzolt elválasztjuk, a vizes részt 2x100 cm3 benzollal kirázzuk, az egyesített benzolt szűrjük, majd 100 cm3 vízzel, 100 cm3 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, 2x100 cm3 vízzel mossuk, derítjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
