201032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzglutaminázgátló izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201032 B

ppm (s, 5H, Ph).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket:

S-jN^izobutil-oxi-karboniO-L- fenilalaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

S-(Na-szukcinil-L-fenilalaninamido- metil)-3- bróm-45-dihidroizoxazol, 85-97 ®C;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-L-treoml-L- fenilalaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol, 108-117 °C;

5-{Na-[(2S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanoil}-L- fenilalaninamido-metil} -3-bróm-4,5-dihidroizoxa zol;

5-{Na-[(2S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanoil]-L- feilalaninamido-metil}-(5R)-3-bróm-4,5-dihidrot zoxazol;

5-{N**-[(2S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanoü]-L- fenilalaninamido-metil}-(5S)-3-bróm-4^-dihidro izoxazok

5-[N“-(adamantil-oxi-karbonil)-L- fenilalaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol, 114- 117 °C (boml.);

5-[N“-(klór-benzil-oxi-karbonil)-L- fenilalaninamido-metilj-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol, 91-93 °C;

5-[Na-(4-metoH-benzil-oxi-karbonil)-L- fenilalaninamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol;

5-[N“-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-L- fenilalaninamido-metil]-(5R)-3-bróm-4>5-dihidroízoxa zol;

5-[N“-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-L- fenilalaninamido-metil]-(5S)-3-br6m-4r5-dihidroizoxa zol;

^-[^-(terc-butoxi-karbonilJ-glicil-L- fenilalaninamido-metil]-3-bróm-4,5-diíűdroizQxazol, 162- 169 °C (boml.) és

-dihidroizoxazol-oxalát-só, 135-140 #C.

7. példa

S-p^-ÍBenzil-oxi-karbonilj-L- lizinamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol-oxálsav

150 mg 5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-Ne,*l!"on(terc-butoxi-karbonil)-L-lizinamido-metil]-3-br óm-4,5-dihidroizoxazol 25 ml etil-acetáttal készült oldatához 53 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet egy éjszakán át keveijük és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Ezt az anyagot 15 mlvízzel felvesszük és 20 ml metüén-kloridot tartalmazó főzőpohárba visszük. Gyors keverés közben annyi szilárd nátrium-karbonátot adunk hozzá, hogy az elegy pH-ja 9 legyen. Kb. egy félóra múlva az elegyet választótölcsérbe öntjük, és a metilénkloridos réteget elválasztjuk. A lúgos fázist két alkalommal 20-20 ml metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepáriás után 117 mg viszkózus olajat kapunk. Az olajat 15 ml éterben felvesszük, és 24 mg oxálsavat adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük, és további tisztítás céljából metanol és etílacetát elegyéből átkristályosítjuk. 56 mg terméket kapunk, amely 96-108 #C-on olvad.

IR (KBr): 3322,1720,1650,1530,1236 cm'1.

XH NMR (80 MHz, D2O) delta; 7,51 (s, 5H, Ph),

23

5,12 (s, 2H, PhCH20-), 4^0-4,91 (m, 1H, -CHO-), 3,79-4,22 (m, 1H, -CHN-), 3,27-3,65 (m, 2H, - CH2NH), 2,68-3,26 (m, 4H, -CH2CHO- + -CH2 NH2), 1^1-1,89 (6H, -/CH2/3-CH).

8. példa

(5.5) -5-[N®-(beiml-oxi-karbonil)-L- tirozinamido-metil]-3-klte-4,5-dihidroizQxazol

Egy 12 literes lombikban 404,4 g (0,85 mól) (S^J-S-fN^benzil-oxi-karbonity-L- tirozinamido-metil]-3-teóm-4,5-dihidroizoxazolt 4000 ml tetrahidrofuránban oldunk. A lombikot nitrogéngázzal átöblítjük, majd 2155 ml (17 mól) klórtrimetil-szilánt adunk hozzá és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keveijük nitrogén-atmoszférában. A reakdóelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, újból 4000 ml tetrahidrofuránt és 2155 ml (17 mól) Uór-trimetilszilánt adunk egy mechanikai keverővei felszerelt lombikban a fenti módon kapott bepárlási maradékhoz. Az így kapott oldatot ismét 72 (ka hosszat keveijük szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában.

A kapott oldatot jégfürdőben 5 *C alatti hőmérsékletre hűtjük, majd lassan hozzáadunk 6 liter vizet, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 30 °C fölé. A reakciótermék eközben kikristályosodik, ennek befejeződése után 4 liter hexánt adunk hozzá és az elegyet jégfürdőben 1 óra hosszat keverjük. A képződött kristályokat elkülönítjük és 1 liter hideg 2-propanollal mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten legalább 24 óira hosszat szárítjuk.

A fenti módon kapott terméket 1300 ml forrásban lévő etanolban, kevés (10-50 ml) tetrahidrofurán hozzáadásával oldjuk. Az oldathoz lassan hexánt adunk (kb. 1300 ml-t), míg az oldat zavarossá nem válik. Ekkor lámán lehűlni hagyjuk, miközben a termék kikristályosodik. Az elkülönített kristályokat 500ml hideg, 1:3 térfogatarányú etanol-hexán-eleggycl mossuk, majd vákuumbúm, 40 *C-on megszárítjuk. Az így kapott dm szerinti vegyület 149-150 °C-on olvad.

9. példa

(S.SJ-S-jN^izobutil-oxi-karbonil)- L-triozinamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol

(5.5) -5-[N“-(izobutil-axi-kaibomI)- L-triozinamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazolt telített éteres hidrogén-klorid-oldatban oldunk és az oldatot a 8. példában leírthoz hasonló módon, szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük.

A kapott oldatot jégfürdőben 5 ®C alatti hőmérsékletre hűtjük, majd lassan vizet adunk hozzá, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 30 ®C fölé. A reakciótermék eközben kikristályosodik, ennek befejezése után 4 liter hexánt adunk hozzá és az elegyet jégfürdőben 1 tea hosszat keverjük. A képződött kristályokat elkülönítjük és 1 liter hideg

2-propanollal mossuk, majd vákuumban 40 “C hőmérsékleten legalább 24 tea hosszat szárítjuk.

A fenti módon kapott terméket 1300 ml forrásban levő etanolban, kevés (10-50 ml) tetrahidrofurán hozzáadásával oldjuk. Az oldathoz lassan hexánt adunk (kb. 1300 ml-t), míg az oldat zavarossá nem válik. Ekkor lassan lehűlni hagyjuk, miközben

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13