201032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzglutaminázgátló izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

hu

szulfáton szántjuk, majd bepároljuk Mctüén klo rid és hexán elegyéből végzett kristályosítás után két sztereoizomert tartalmazó terméket kapunk. Az egyes izomereket kovasavgélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét.

A polárosabb izomer 141-148 °C-on olvad.

IB(KBr): 3319,1690,1654,1522 cm'1.

XH NMR (80 MHz, CDCI3) delta: 7,1-7,3 (m, 10H, Ph), 6,2-6,45 (t, 1H, -NH), 5,2-5,58 (d, 1H, -NH), 5,07 (s, 2H, PhCH#-), 4,61-4,94 (m, 1H, -CHO-), 4,27-4,58 (m, 1H, -CHN-), 3,44-337 (dd, 2H, -CH2N-), 3,8 (d, 2H, -CH2PI1), 236-3,08 ppm (dl 2H, -CH2CHO-).

13C NMR (20 MHz, CDCI3) delta: 171,9 (£ONH), 155,8 (67,0 (Ph£H20-), 56,3 (-CHN-), 41,4 (-CH2NH), 40,6 (-CH2CHO-), 38,4 (PhcH2-).

[alfaj^D = +46,7° (c= 0,031, kloroform).

A kevésbé poláros izomer 140-141 °C-on olvad.

IR (KBr): 3310,1688,1655,1530,1282 cm'1.

JH NMR (80 MHz, CDCI3) delta: 7,1-73 (m, 10H, Ph), 6,18-6,5 (széles, 1H, -NH), 5,2-5,4 (d, 1H, -NH), 5,8 (s, 2H, PhCH20-), 4,58-4,88 (m, 1H, -CHO-), 4,25433 (m, 1H, -CHN-), 338-338 (dd, 2H, -CH2NH), 3,07 (d, 2H, PhCH2), 2,66-3,05 (m, 2H, -CH2CHO-).

Í3C NMR (20 MHz, CDCI3) delta: 171,9 (£ONH), 155,8 (-OCONH), 1493 (Br£=N), 136,0, 136,1, 126,9-129,1 (Ph), 80,8 (CHO-), 66,9 (Ph£H20-) 563 ( CHN-), 41,6 (-£H2N-), 40,8 (CH2CHO-), 38,4 (ppm (Ph£H2-).

[alfa]23D = -61,8° (c= 0,03, kloroform).

Hasonló módon, a 2. előállításmódnál felsorolt vegyületekből kiindulva állítjuk elő a megfelelő 3- klór-43-dihidroizoxazolokat:

5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-fenilalaninamido-metü]-3-klór-43-dihidroizoxazol;

5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-para-tirozinamid

o-metilj-3-bróm-43-dihidroizoxazol;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-D-(para-klór-feni

l)-alaninamido-metil]-3-klór43-dihidroizoxazol;

ő-fN^terc-butoxi-karboniO-L-alanil-L-fenila

laninamido-metil]-3-kl6r43-díhidrpizoxazol;

5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-Ncpszi °"-(terc-buto xi-karbonil)-L-lizmamido-metii]-3-klór43-dihid roizoxazol;

ő-í^-íbenzil-oxi-karbonilj-glutaminsavamido-metü]-3-klór43-dihidroizoxazol;

S-fN^-íbenzil-oxi-karbonilj-glicmamido-metil]-3-klór43*dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-treoninamidometil]-3-klór43-dihidroizoxazol;

S-fN^-íbenzil-oxi-karbonilj-L-alanil-L-fenilal

aninamido-metil]-3-klór43-dihidroizoxazol;

ő-fN^-íbenzil-oxi-karbonilj-D-fenilalaninami

do-metil]-3-klór43-dihidroizoxazol;

5-[Nc£-(benzil-oxi-karbonÍl)-D,L-meta-tirozina

mido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

5-[N“-(tenzil-oxi-karbonil)-L-meta-tirozinami

do-metifl-3-kl6r-43-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-(3-metoxi-fenil)-alaninamido-metil]-3-klór43-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-(4-metoxi-feiiil)-alaninamido-metil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-(3,4-dihidroxi-f

aiatunaimüe 3 klót43 dlbidloi*>m

S-fl-r-(benzil-oxÍ-karbonil)-L-triptofánamKk metilj-3-klór43-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-5-hidroxi-tripto

fánamido-metil]-3-klór43-dihidroizoxazol;

5-[Nq-(benzil-oxi-karlx)nil)-L-fenilalanil-L-al

aninamido-metil]-3-klór43-dihidroizoxazol;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-alanil-L-fenilal

anmamido-metil]-3-bróm43-dihidroizoxazol.

3. példa (II. reakció vázlat — G lépés)

ó-ÍN^Benzil-oxi-karbonilj-L-fenilalaninami

do-metil]-3-bróm43-dihidroizoxazol

0,84 g ^-(benzil-oxi-karbonilj-L-fenilalanil 5C ml száraz kloroformmal készült oldatához -20 °C on, argon-atmoszférában, keverés közben 034 ml N-metíl-piperidint adunk. 5 perc elteltével 036 ml N-metil-piperidint adunk. 5 perc elteltével 0,36 ml klór-hangyasav-izobutilésztert, majd 20 perccel később 0,5 g 5-(amino-metil)-3-bróm-43-dihidroizo xazol (optikailag aktív, [alfapD = + 208,6° /kloro form/) 10 ml száraz kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után 1 órával a reakcióelegyet szobahőmérsékletre mele gítjük, és további 3 órán át állni hagyjuk, majd 20-20 ml 5%-os sósavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, így szilárd maradékot kapunk. Kloroform és pentán elegyéből vak kristályosítás után a cím szerinti vegyületet különítjük el, amely az 1. példában kapott polárosabb izomerrel azonos.

A fentiek szerint eljárva, a megfelelő aminbct vagy védett aminosavból kiindulva a következő ve gyületet állítjuk elő:

S-jN^íbenzil-oM-karbonilj-L-tirozinamido-m etil]-3-(etil-szulfonil)-43-dihidroizoxazol, 87-51. °C.

Emellett az 1. és 5. előállításmódnál szereplő megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a ke vetkező vegyületeket állítjuk elő:

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-L-hisztidinamÍdc -metü]-3-bróm-4,5-dikidroizoxazol, 148-154 ‘C;

5-(N-toluolszulfonil-glicinamido-metilJ-3-bró m-4,5-dihidroizoxazol, 151-152 °C;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-fenilalaninami do-metU]-3-bróm43*dihidroizoxazol, 170-175 °C;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-L-(para-metoxi-fe nil)-alaninamido-metil]-3-bróm43-dihidroizoxa zol, 143-145 °C;

5-[Na,0-di(benzil-oxi-karbonil)-L-5-hidroxi-ir iptofánamido-metil]-3-bróm-4,5-dihidroizc»a2, 152-158 °C;

5-[Na-(benzil-oxi-karbonil)-L-triptofánamiuo -metü]-3-bróm43-dihidroizoxazol; 142-145 °C,

5-[N“,0,0-tri(tenzil-oxi-karl>onil)-( ± )-(3,4-di hidroxi-fenil)-alaninamido-metil]-3-br6m-43-dih Ídroizoxazol,116-119 °C;

5-[N“-(benzil-oxi-karbonil)-( ± )-(3,4-dihidrox

i-fenU)-alanmamido-metil]-3-bróm-43-dihidrű!2 oxazol, 149-151 °C;

5-[í^-(benzil-oH-karbonil)-L-5-hidroxi-tripto

fánamido-metil]-3-brőm-4,5-dihidioízoxazoi, 7g_

20103,

5

í.j

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11