201029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 201029 B A találmány tárgya eljárás új triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmányszerinti eljárással előállított új karbinolok közé alfa-sztiril-karbinoiok és a megfelelő epoxi-karbinolok tartoznak. A szisztémikus gombás fertőzések egyre nagyobb goúdot jelentenek az orvosok számára, minthogy folyamatosan és egyre nagyobb mértékben kerül sor immunoszupresszív (azaz a természetes immunválaszt elnyomó) terápiák, antimikrobiális terápiák és a szervezeten belül maradó katéterek alkalmazására. Jelenleg csak korlátozott mértékben állnak a gyógyító orvos rendelkezésére olyan terápiás módszerek, amelyekkel az említett típusú gombás fertőzések sikerrel kezelhetők. Gyakorlatilag az egyetlen e célra alkalmazott vegyület az amphotericin-B, minthogy a leginkább széles spektrumú antifungális hatása van az ismert, szisztémikus gombás fertőzések kezelésére alkalmas hatóanyagok közül. Gyakorlati felhasználását azonban erőteljesen korlátozza toxicitása. Mérgező hatásainak potenciális súlyossága miatt az amphoteridn-B intravénás beadását elsősorban csak olyan betegeknél alkalmazzák, amelyek kórházi kezelés alatt állnak előrehaladott, potenciálisan halálos fertőzésekkel, így tehát folyamatosan fennáll az orvostudomány részéről az igény biztonságosabb és hatásosabb hatóanyagokra, amelyekkel a gombás fertőzések kezelhetők. A szakirodalomban, illetve a szabadalmi szakirodalomban igen nagyszámú publikáció található azol-típusú, antifungális hatású vegyületek vonatkozásában. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szempontjából a leginkább közelállóak a következő publikációk: A 4.507.140. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból fungicid vagy növényi növekedést szabályozó hatású béta-sztiril-triazolok vagy -imidazolok, többek között a (XI) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése -CH = CH-X, -CsC-X vagy - CH2-CH2-X általános képletfi csoport, X jelentése helyettesített aril-, aralkil- vagy heterociklusos csoport, R2 jelentése alkil-, cikloalkil- vagy adott esetben 1 R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és Y jelentése nitrogénatom vagy metincsoport — váltak ismertté. A 3.018.865. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból a (XII) általános képletű, antimikotikus hatású vegyületek—a képletben R jelentése alkil-, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, Y jelentése -OCH2-, -CH2CH2 vagy -CH = CH- csoport, és Z jelentése például halogénatom, alkil-, cikloalkil-, alkoxi- vagy alkil-tiocsoport—váltak ismertté. A 3.314.548. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból a (XIII) általános képletű helyettesített l-(hidroxi-etil)-triazol-származékok — a képletben többek között R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, X jelentése -OCH2-, SCH2-, -(CH2)p- vagy - CH=CH- képletű csoport, Z jelentése halogénatom, alkil-, alkon-, alkil-tio, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkiltiocsoport, továbbá m és p értéke 0,1 vagy 2—váltak ismertté. Ezek a vegyületek antimikotikus hatásúak és felhasználhatók például a Candida sp., Aspergilus sp. és Trichophyton sp. által okozott dermatophytomycosis (bőr gombás megbetegedése) és szisztémikus mycosis kezelésére. Mindhárom fenti publikációban béta-sztirilazol-származékokat ismertetnek, amelyek tehát szerkezetileg a leginkább közelállók a találmány szerinti eljárással előállított vegyietekhez. Előállítottuk ezek közül a vegyületek közül az egyik előnyös vegyületnek megfelelő béta-sztiril-azol-analógot és megállapítottuk, hogy szignifikánsan kevésbé hatásos. A 114.487. számú európai közrebocsátási iratban a (XIV) általános képletű azolil-etanol-származékokat — a képletben többek között R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, heterociklusos aril- vagy adott esetben helyettesített aralkilcsoportot jelentenek, W jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és X jelentése karbonilcsoport — ismertetik. Ezek a vegyületek fungicid és növényi növekedést szabályozó hatásúak. A 117.578. számú európai közrebocsátási iratból a (XV) általános képletű heterociklusos (hidroxialkil)-alkil-ketonok és analógjaik — a képletben A jelentése többek között karbonilcsoport, Q jelentése imidazolil- vagy 1H- vagy 4H-1,2,4- triazol-l-ilcsoport, R2 és R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, (adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített) benzil-, piridil-, furil-, tienil- vagy (adott esetben 1-3 halogénatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoncsoporttal helyettesített) fenilcsoport — ismeretesek. A 900.594. számú belga szabadalmi leírásban a (XVI) általános képletű l-fenil-l-azolil-hidroxietil-dkloalkán-származékokat — a képletben Rí és R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, alkinil-, alkenil-, alkoxi- vagy alkil-tio- (mindezek 1 vagy több halogénatommal adott esetben helyettesítettek lehetnek) vagy adott esetben helyettesített fenil- vagy fenoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 és Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Y jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport és n értéke 0 vagy 1 — ismertetik. A vegyületek a mezőgazdaságban fungicid hatóanyagokként vagy 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
