201026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201026 B 3 4 gyületct megfelelő oldószerből, így etanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk, majd a Q védőcsoportot lehasítjuk. (VIII) általános képletű pirazinamido-aminokat kapunk. A (VIII) általános képletű pirazin-amido-aminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű pirazinoil-imidazolidokat — a képletben Pyz jelentése a fenti—oldószer, például tctrahidrofurán jelenlétében fölöslegben vet (XTV) általános képletű alifás triaminokkal reagáltatjuk — a képletben R4 jelentése a fenti. A terméket az oldószer lepárlása útján különítjük el. A (XTV) általános képletű alifás triaminokat például a 3.201.472. sz. amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A reagensként felhasznált (IX) általános képletű fenol-vegyületeket a rokonszerkezetű ismert vegyületek előállítására alkalmas, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A2.067.195A. sz. nagy-britanniai közzétételi szabadalmi bejelentés szerinti eljárást követve a (XV) általános kénletfi észtert — a képletben R9 metilcsoportot, R10 -COOCH3 csoportot és X metiléncsoportot jelent, és m értéke 1 — a megfelelő, R10 helyén -C(CH3)20H csoportot tartalmazó (XV) általános képletű karbinollá alakítjuk, majd ezt a vegyületet 85 tömeg%-06 foszforsavval 100 °C-on dklizáliuk. (XII) általános képletű indánt kapunk, ahol R5 és R6 hidrogénatomot, X pedig metiléncsoportot jelent, és m értéke 1. Eit a vegyületct ismert módim alakíthatjuk át az R5 és R6 helyén a kívánt szubsztituenseket tartalmazó (IX) általános képletű vegyületekké. A példákban eljárást ismertetünk olyan (XII) általános képletű éterek előállítására is, amelyekben R5 és R6 hidrogénatomot, R9 metilcsoportot és X oxigénatomot jelent, és m értéke 1,2 vagy 3. Ezeket a vegyületeket az Rro helyén -C(CH3)20H csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek savkatalizált dklizációjával állítjuk elő. Ciklizáló reagensként előnyösen foszfor-pentenddot használunk, és a reakciót metán-szulfonsavban, szobahőmérsékleten végezzük. (Forró 85 tömeg%-os foszforsav alkalmazásakor tapasztalataink szerint a gyűrűzárás mellett jelentős mértékű bomlás is vég-Az Rés R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII), illetve (IX) általános képletű vegyületeket formilezéssel és a Z csoport bevitelével alakíthatjuk át azokká a származékokká, amelyekben R5 és R6 egyike Z csoportot, másika pedig HCO- csoportot jelent. Az R* és R6 egyike helyén Z csoportot, másika helyén pedig HCO- csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekből az éterkötés hasításával (azaz az R9 csoport eltávolításával) állíthatjuk elő a (IX) általános képletű vegyületeket. A (III) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmazható aniont szolgáltató savakkal, így kénsawal, sósavval vagy citromsavval reagáltatjuk. Miként már korábban közöltük, a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően például a magas vérnyomás, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ödéma és hasonló rendellenességek kezelésére használhatók fel Gyógyászati alkalmazásukon kívül a (ül) általános képletfi vegyületek fermakológiai célokra is felhasználhatók új farmakológiái modellkfcérletek kifejlesztésére és standardizálására, valamint a magas vérnyomás kezelésére alkalmas új hatóanyagok kutatására. A (Ól) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel terápiás célokra. A gyógyászati készítmények hatóanyagon kívül ismert gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, orálisan adagolható okiatok vagy szuszpenziék, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió fonijában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy közömbös szilárd hígftószerre! így laktózzal készített porkészítmények lehetnek. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiteljed. Az orálisan adagolható tabletták és kapszulák rendszerint legfeljebb 250 mg (általában 5-100 mg) hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok és szuszpenziók hatóanyagtartalma rendszerint legföljebb 10 tömeg% (általában 0,05-5 tömeg%) lehet. A (ül) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóik szükséges napi dózisa több tényezőtől, így az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, továbbá a beteg testtömegétől és korától függően változik. Melegvérfiek (köztük emberek) kezelésére a (III) általános képletű vegyületeket például 0,05-25 mg/kg-os* rendszerint 0,5-10 mg/kg-os napi dózisban alkalmazzuk. A (III) általános képletű vegyületek diuretikus és eukalémiás hatásait a következő kísérletekkel vizsgáltuk: (A) kísértet: A vizsgálatokat ismert tenyésztőtelepről származó, ellenőrzött speciális kutyaeledellel és egy konzervdoboz „Prescription Diet P/D típusú kutyaeledellel etetett, 9,0-13,0 kg testtömegű nőstény tacskó kutyákon végeztük. A kutyákat 1-2 hetes szoktatási időszak alatt fokozatosan hozzászoktattuk ahhoz, hogy gyengén megkötve egy felfüggeszthető, drótháló-aljzatú hordozható ketrecben álljanak vagy üljenek. A szoktatási időszak alatt az állatokat a hólyagkatéter behelyezéséhez is hozzászoktattuk. Az állatok legföljebb 9 órát töltöttek egyhuzamban a felfüggeszthető ketrecben. A katéterezéshez 8-as és 10-es méretű, Bardex gyártmányú steril gyermekgyógyászati katétereket használtunk. A szoktatási periódus végén nyugodtan viselkedő nőstény tacskó kutyákat éjszakára kikötöttük, ezalatt az állatok tetszés szerint fogyaszthattak vizet. Ezután az állatokat Alice King Chatham gyártmányú, felfüggeszthető hordozóketrecbe helyeztük, és az állatok hólyagjába katétert illesztettünk. A ma
