201026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201026 B A magas vérnyomás kezelésére igen sokféle szer ismert; ezek egyik csoportját alkotják a diuretikumok. A diuretikumokat több gyógyászati célra, például az élő szervezetben lévő folyadékfölösleg eltávolítására vagy az élő szervezet nátriumszintjének az ödéma kezelése céljából. Egyes ismert diuretikumok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy a szérum káliumszintjét is csökkentik, és hatásukra az élő szervezet káliumszintje a normális élettani funkciók fenntartásához szükséges érték alá csökkenhet. Ezért a gyakorlatban egyes diuretikumokat — például a tiazid-típusú diuretikumokat — káliumretendót fokozó anyagokkal, így a 3.577.418. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (II) képletű 3,5-diamino-N-(amino-imino-metil)-6-klórpirazin-karboxamid-mono-hidrokloríd-dihidráttal együtt adagolják. Nagy szükség van olyan diuretikumokra, amelyek egyidejűleg káliumkonzerváló (izokalémiás vagy más kifejezéssel eukalémiás) anyagok is, mert így egy és ugyanazon hatóanyag beadásával biztosítható a diuretikus hatás, és ugyanakkor a hipokalémia (túlzott kálium-felhalmozódás) okozta rendellenességek is kiküszöbölhetők. A 4.085.211. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nátriuretikus hatással rendelkező, eukalémiás diuretikumokként használható pirazin-karboxamidokat ismertet. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a (ül) általános képletű geminális dimetil-szubsztituenst hordozó biciklusos fenol-pirazin-származékok eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően előnyösen alkalmazhatók az eukalémiás diuretikumokkal kezelhető rendellenességek, például ödéma és/vagy magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatiig alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben R1 és R2 egyike Z csoportot, másika pedig (IV) általános képletű csoportot jelent, Z klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és a (IV) általános képletben A klór- vagy brómatomot, R4 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X metiléncsoportot, vagy oxigénatomot jelent, és m értéke 1,2 vagy 3. R41-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. R4 előnyösen metilcsoportot, Z előnyösen brómatomot, míg A előnyösen klóratomot jelenthet. A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következő származékok: 3.5- diamino-N-[2-(/2-[(/6-bróm-2,3-dihidro-5- hidroxi-l,l-dimetil-lH-inden-4-il/-metil)-amino] -etil/-metíl-amino)-etil]-6-klór-pirazin-karboxam id, 3.5- diamino-N-[2-(/2-[(/9-bróm-23,4,5-tetrahi dro-8-hidroxi-5,5-dimetil-l-benzoxepm-7-il/-meti l)-aminoJ-etil/-metil-amino)-etil]-6-klór-pirazinkarboxamid (az 5. példa szerint előállított vegyü-1 let), és a felsorolt vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói. A (ül) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában létezhetnek. A (in) általános képletű vegyületek közül egyesek polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikaiig aktív, tautomer, polimorf vagy sztereoizomer módosulatának vagy ezek elegyének előállítására kiterjed, amelyek a kívánt eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek. A (m) általános képitű vegyületek optikailag aktív izomerjeit ismert módon, például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Az egyedi izomerek és izomerelegyek diuretikus hatását ismert módon például a későbbiekben közlendő farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk. A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi alkilcsoportok megnevezésénél azonban külön utalunk a láncelágazásra. így például a „propilcsoport megjelölés csak az egyenesláncú csoportot jelenti; láncelágazás esetén a csoportot „izopropil-csoport-nak nevezzük. A (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő úgy, hogy a (VIII) általános képletű aminokat — a képletben Pyz (V) általános képletű csoportot jelent, amelyben A jelentése a fenti, és R4 jelentése a fenti — a reduktív alkilezés körülményei között (IX) általános képitű karbonilvegyületekkel reag&tatjuk—a képletben X és m jelentése a fenti, és R5 és R6 közül az egyik Z csoportot, a másik pedig HCO- csoportot jelent. Az alkilezést előnyösen oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében végezzük. A közbenső termékként képződő imint nem különítjük el, hanem redukálószer — például nátrium-bórhidrid vagy katalizátor jelenlétében hidrogén — felhasználásával közvetlenül redukáljuk. A kiindulási anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű pirazin-amido-ammokat a következőképpen alakíthatjuk ki: A (XIII) általános képletű alifás halogén-aminokat—a képletben Hal klór, bróm- vagy jódatomot és Q védőcsoportot, például ftálimido- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot (BOC) jelent — bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében (VII) általános képitű pirazin-amidokkal reagáltatjuk — a képletben Pyz és R4 jelentése a fenti A reakciót szobahőmérsékleten 1-5 napig végezzük. (XIII) általános képletű kiindulási anyagokként például (XlIIa) általános képletű vegyületeket használhatunk — a képletben hal jelentése a fenti. A reakciót oldószer, így metanol vagy dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A képződött (X) általános képitfi védett pirazin-amido-amint — a képletben Pyz, R4 és Q jelentése a fenti — úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. Kívánt esetben ezt a ve-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
