201024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromatáz gátló hatású 4(5)-imidazol-származékok előállítására
HU 201024 B állíthatjuk elő az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R4 és Rí jelentése kötés, azaz a (XIII) általános képletű vegyületeket. Az erős bázis lehet nátrium-hidrid vagy butil-lítium, amelyeket megfelelő oldószerben, így dimetiletánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban alkalmazunk. Proton akceptorként alkalmazható még alkálifém-alkoxid a megfelelő alkohol-oldószerben és nátrium-hidrid dimetil-szulfoxidban. A (XII) általános képletű vegyületeket izoláljuk, majd az előzőekben leírtak szerint hidrogénezzük és így kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R4 és Ré jelentése hirogénatom. A reakciókat a (h) reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk módosított Wittig-reakcióval is, azaz a Horner- Emmons- vagy Wadsworth-Emmons-reakcióval, amely szerint a (XI) általános képletű halogénezett szénhidrogénből és foszfonsav-triészterből (például (EtO)3P) az Arbuzow-reakcióval előállított (XIII) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk. A kapott (XII) általános képletű vegyület olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében R4 és Ré együtt kötést alkot, a reakciót az (i) reakcióvázlat szemlélteti. A (Xm) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ri, R2, Ri’, R2’, X és Y jelentése a megadott. A kapott (?QI) általános képletű telítetlen vegyületet hidrogénezhetjük és így az R4 és Ré helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk olyan Grignard-reakdóval is, amelyben a (IX) általános képletű 4(5)-imidazol-aldehidet a (XIV) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk és így az R6 helyén hidroxilcspportot tartalmazó, az (I) általános képlet oltalmi köre alá eső (XV) általános képletű vegyületeket ámítjuk elő. A Grignardreagenst a megfelelően hajogénezett szénhidrogénből magnézium-forgáccsal állítjuk elő ismert módon. A kapott (XV) általános képletű vegyületet kálium-hidrogén-szulfáttal való melegítéssel vagy savas alkoholban visszafolyatás közbeni forralással dehidrogénezzük és így az olyan (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyeknek képletében R4 és Ró együtt kötést jelent, azaz a (XII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A kapott telítetlen vegyületet ezután hidrogénezzük az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R4 és Ró jelentése hidrogénatom. A reakciót a (j) reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk olyan Grignard-reakcióban is, amelyben a Grignard-reagens a (XVI) általános képletű vegyület (amelyet a (XVII) általános képletű 4(5)-imidazoül-alkil-halogenidből állítunk elő ügy, hogy ezt a vegyületet magnéziummal reagáltatjuk), amelyet a megfelelő (XVIII) általános képletű ketonnal reagált atunk. A reakció során az Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ezeket a (XIX) általános képlettel jellemezzük. A kapott (XIX) általános képletű vegyületeket dehidratálhatjuk és hidrogénezhetjük az előzőek5 ben leírtak szerint és így az R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatiéig elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sóikat vagy ezek elegyét parenterálisan, intravénásán vagy orálisan adagolhatjuk. A hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal keverjük össze. A hatásos mennyiség a vegyületeknek olyan mennyiségét jelenti, amely a kívánt hatás eléréséhez szükséges anélkül, hogy mellékhatás lépne fel. A pontos mennyiség függ több tényezőtől, így az adagolás módjától, a kezelt betegségien, az adagolás körülményeitől és természetesen a vegyulettől magától. A gyógyászati hordozóanyagok lehetnek szilárd vagy folyékony hordozóanyagok, így például a szilárd hordozóanyag lehet laktóz, szukróz, zselatin és agar, a folyékony hordozóanyag pedig víz, szirup, földimogyoróolaj és olívaolaj. További hordozóanyag lehet bármilyen, a gyógyászatban ismert módon alkalmazott hordozóanyag. A hatóanyagot és a hordozóanyagot különböző készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, kúpokká, oldatokká, emulziókká és porokká formálhatjuk. A találmány szerint előállított vegyületek különösen értékes aromatázgátló szerek és így alkalmasak az ösztrogén által létrehozott betegségek, így például a mellrák gyógyítására. Az ösztrogén olyan alapvető szteroid, amely a mell és a női nemi szervek normális kifejlődésének fiziológiájában és funkciójában vesz részt. Az ösztrogének ismert módon stimulálják az ösztrogén hatásának következtében kialakuló rákok, különösen a mellrák és a méhnyálkahártyarák növekedését, megnövelik a mellrák kifejlődésének a lehetőségét hosszabb időn keresztül gyógyászati mennyiségben való adagolás során. Az ösztradiolnak felesleges mennyiségben való termelése egyéb jóindulatú rendellenességeket is okozhat a hormonális szervekben. Az ösztrogének, mint a rák növekedése stimulátorának és/vagy szabályozójának a fontosságát emeli ki az a tény, hogy az antiösztrogének központi szerepet kaptak az ösztrogénreceptorban gazdag mellrák kezelésében. Az antiösztrogének úgy hatnak, hogy hozzákötődnek az ösztrogén receptorokhoz és így gátolják az ösztrogének biológiai hatását. Az ösztrogének blokkolására másik lehetőség az ösztrogének szintézisének a gátlása. Ezt klinikai úton nem specifikus szteroid szintézis gátló amino-glutetimidekkel érték el. Az ösztrogénszintézis blokkolható specifikusan az aromatáz-enzim gátlásával, ez az enzim az ösztrogén biokémiai szintézisének a kulcsenzime. Az aromatáz gátlás rendkívül ígéretesnek tűnik, mivel számos mellrák szintetizál ösztradiolt és ösztront in situ és így folyamatos növekedés-stimulálás lép fel. (Alan Lipton et al., Cancer 59; 779-782, 1987). A találmány szerint előállított vegyületeknek az aromatáz enzimre kifejtett gátló hatását in vitro vizsgáltuk M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No.2,1985 (94-99. oldal) szerint. A vizsgálatban humán aromatáz enzimet alkalmaztunk. Az enzimet humán méhlepényből proparál-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
