201024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromatáz gátló hatású 4(5)-imidazol-származékok előállítására
HU 201024 B vegyületet hidrogénezzük. A (IIHIV) általános képletekben R jelentése alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n értéke 0-2 ésRi és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, metil-, etil-, metoxicsoport vagy halogénatom. Az 1. reakciólépésben, a Grignard-reakdóban az (la) általános képletű vegyületet kapjuk. Ebben a reakcióban az aril-aM-magnézium-halogenid lehet például olyan aril-alkil-magnézium-broinid, amelyet a megfelelő aril-alkil-bromidból magnéziummal állítunk elő. A reakcióban megfeleld oldószerek, például az éterek, előnyösen a tetrahidrofurán. Az aril-alkil-mgnézium-halogeoideket ismert módim Elitjük elő úgy, hogy az aril-alkil-halogenidet megfelelő oldószexben, például tetrahidrofuránban lévő magnézium-forgácsra csepegtetjük a reakdóelegy forráspontján. Ha magnéziumforgácsokat reagáltatunk, a reakdóelegyet enyhén hűtjük és a 4(5)-imidazol-propionsav-alkil-észtert vagy ennek 1-benzil-helyettesített származékát kis részletekben szilárd alakban vagy pedig tetrahidrofuránban csepegtetve adagoljuk be. A beadagolás befejezése után a reakdóelegyet addig forraljuk visszafolyatás közben, míg az összes 4(5)-imidazol-származék reagál. A reakdóidő 1-5 óra. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy együtt kötést alkotnak, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 jelentésé hidroxilcsoport, dehidratáljuk, majd 2. lépésként katalitikusán hidrogént viszünk be. A víz eltávolítását ismert módon, például tömény sósav-oldattal való melegítéssel végezzük. Az (V) általános képletű terméket (olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R4 és Rs jelentése kötés) izoláljuk, majd hidrogénezzük. A vegyületet közvetlenül is hidrogénezhetjük savas közegben előzetes izolálás nélkül. A hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le keverés közben alkoholban, például etanolban katalizátor jelenlétében hidrogéntégkörben. Megfelelő katalizátor például a platina-oxid, a szénre felvitt palládium, a Raney-nikkel. Az előzőekben említett reakciókat az (a) reakcióvázlat szemlélteti. Ha R’ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoport, ezt a csoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk. Ebben az esetben a hidrogénezést savas közegben, így például sósav/etanol-elegyben folytatjuk le megemelt hőmérsékleten. Ennek a hidrogénezési reakciónak a során olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek képletében R’, R& R4, Rs jelentése hidrogénatom. A reakciót a (b) reakdóvázlat szemlélteti. A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk közvetlenül az (V) általános képletű vegyületek hidrogénezésével, amelynek során mind a kettős kötést, mind abenzil-védőcsoportot egyidejűleg hidrogénezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R’jelentése benzilcsoport, előállíthatjuk úgy is, hogy megfelelő, R’ helyén hid3 rogénatomot tartalmazó vegyületet benzilezzük. A kiindulási vegyületet először szerves bázissal, így nátrium-hidroxiddal kezeljük vízben vagy pedig nátrium-hidriddel kezeljük megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban és így az imidazolszármazék alkálifémsóját kapjuk, amelyet 2. lépésben hozzáadunk a benzil-halogenidhez. A reakciót a (c) reakdóvázlat szemlélteti Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében a (b) és (c) általános képletű csoportok különbözőek, úgy is előállíthatók, hogy az előzőekben már ismertetett módon 4(5)-imidazol-propionsav-alkil-észtert, illetve az 1-benzil- 4(5)-imidazol-propionsav-alkil-észtert az előzőekben ismertetett módon Grígnard-reakdóba viszszük. Ebben a reakcióban azonban kisebb mennyiségű Grignard-reagenst és alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk és így a reakdót a keton-fázisban leállítjuk és íjgy a 4(5)-imidazolil-propil-aril- vagy -aril-alkil-ketont kapjuk, amelyet másik (VIII) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk és így állítjuk elő az R5 helyén hidronlcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. A reakdót a (d) reakdóvázlat szemlélteti. A reakdóvázlaton felsorolt képletekben m és n értéke azonos vagy különböző, értékük 0-2. Az eljárásban alkalmazott (II) és (ül) általános képletű 4(5)-imidazolt-propionsav-észtereket úgy állítjuk elő például, hogy l-benzil-5-imidazol-karbaldehidet és malonsavat 5-( 1-benzil-imidazol)akrilsawá kondenzálunk. Ha a kapott vegyületet savas körülmények között megemelt hőmérsékleten (70-80*C) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, 4-imidazol-propionsavat kapunk. Az így kapott vegyületet ezután alkohollal, például metanollal kezeljük száraz sósav jelenlétében és így a 4-imidazol-propionsav-alkil-észtert kapjuk, amelyet a Grignard-reakdóban kiindulási vegyületként alkalmazunk. A reakdót az (e) reakdóvázlat mutatja. Ha az 5-(l-benzU-imidazol)-akrilsavat (a benzilcsoport lehet helyettesítetlen vagy helyettesített) szobahőmérsékleten alkoholban hidrogénezzük, az l-benzü-5-imidazol-propionsavat kapjuk. Ezt a vegyületet ezután száraz sósav jelenlétében alkohollal kezeljük megemelt hőmérsékleten és így a Grignard-reakdó másik kiindulási vegyületét, az 1-benzil-5-inndazol-propionsav-alkil-észtert kapjuk. A felsorolt reakciólépéseket fordított sorrendben is elvégezhetjük. A reakdókat az (f) reakdóvázlat mutatja. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthajuk Wittig-reakdóval—amely nem tartozik a találmány oltalmi köréhez — és Grignard-reakcióval, ezekben a kiindulási vegyület a (IX) általános képletű 4(5)-imidazol-aldehid, a képletben R’ jelentése a megadott. A Wittig-reakció 1. lépésében a (X) általános képletű foszfóniumsót a (XI) általános képletű megfelelően halogénezett szénhidrogénből állítjuk elő trifenil-foszfinnal. A reakdót a (g) reakdóvázlat mutatja. A Wittig-reakdó 2. lépésében a (X) általános képletű vegyületet erős bázissal kezeljük és így a foszfor-ilidet kapjuk, amelyet a (IX) általános képletű 4(5)-imidazol-aldehiddel reagáltatunk és így 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
