201024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromatáz gátló hatású 4(5)-imidazol-származékok előállítására

HU 201024 B

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddídós sóik előállítására.

A találmány szerinti imidazolszármazékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben Rl, R2, Ri’, R2’ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, metil-, etil-, metoxicsoport vagy halogénatom,

R’ jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport — a képletben

R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom

y

R4 jelentése hidrogénatom,

R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

Ró jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy

R4 és R5 együtt kötést alkot, vagy R4 és R6 együtt kötést alkot, és X és Y jelentése azonos vagy különböző és jelentésük kötés, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R5 és Ró jelentése hidroxilcsoport, Rs jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, ha Rí és Ró jelentése kötés, és Ró jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése kötés. Az (I)-(XXni) képletekben az imidazolgyűrűt helyettesítő lánc a 4 vagy 5 helyzetben kapcsolódik.

Az előzőekben felsorolt vegyületek gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddídós sóinak előállítása is találmányunk tárgyát képezi.

Az (1) általános képletű vegyületek savaddídós sókat alkothatnak szerves vagy szervetlen savakkal, így gyógyászatilag elfogadható savaddídós sókat képeznek, ilyenek például a kloridok, a bromidok, a szulfátok, a nitrátok, a foszfátok, a szulfonátok, a formiátok, a tartarátok, maleátok, a dtrátok, a benzoátok, a szalicilátok és az aszkorbeátok.

Külön felsoroljuk a következő (I) általános képletű vegyületeket:

4-(3,3-difenil-3-hidroxi-propil)-lH-imidazol,

4-[3,3-bisz(4-klór-fenil)-3-hidroxi-propil]-lH-imidazol,

4-[3,3-bisz(2-metil-fenil)-3-hidroxi-propil]-lH-imidazol,

4-[3,3-bisz(3-metil-fenil)-3-hidroxi-propil]-lH-imidazol,

4-(33*difenil-2-propén-l-il)-lH-imidazol;

4-[3,3-bisz(4-klór-fenil)-2-propén-l-il]-lH-imi

dazol,

4-[3,3-bisz(2-metil-fenil)-2-propén-l-il]-lH-im

idazol,

4-[3,3-bisz(3-metil-fenil)-2-propén-l-il]-lH-im

idazol,

4-(3,3-difenil-propil)-lH-imidazol,

4-[33-bisz(2-metU-fenil)-propil]-lH-imidazol,

l-benzil-5-[33-bisz(4-klór-fenil)-3-hidroxi-pro

pil]-lH-imidazol,

l-benzil-5-[2,6-dimetil-fenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimetil-fenil-etil)-pentil]-lH-imidazol,

l-benzil-5-[3,3-bisz(4-klór-fenil)-2-propén-l-il

]-lH-imidazol,

4-[3-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-3-fenil-propil]-lH-imidazol,

l-benzil-4-(33-difenil-propil)-lH-imidazol,

1

l-benzil-5-(33-difenil-propil)-lH-imidazol,

4-[5-(2,6-dimetil-feniI)-3-(2,6-dimetil-fenil-etil

)-pentil]-lH-imidazol,

4-[33-bisz(3-metil-fenil)-propil]-lH-imidazol,

l-(4-klót-benzil)-4-(33-difenil-propil)-lH-imi

dazol,

l-(4-klór-benzil)-5-(3,3-difenil-propil)-lH-imi

dazol,

4-[5-(2,6-dimetil-fenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimeti

l-fenÜ-etil)-pentil]-lH-imidazol,

4-[3,3-bisz(3-fluor-fenil)-2-propil-l-il]-lH-imi

dazol,

4-[33-bisz(3-fluor-fenil)-propil]-lH-imidazol,

4-[3,3-bisz(3,5-dimetil-fenil)-propil]-lH-imida

zol,

l-benzil-5-(33*difenil-2-propén- 1-il)-lH-imid azol,

l-benzil-5-[3,3-bisz(3,5-dimetil-fenil)-3-hidrox

i-propil]-lH-imidazol,

l-benzil-5-[33-bisz(3^-dimetil-fenil)-2-propé

n-l-ilj-lH-imidazol,

l-benzil-5-[3,3-bisz(2-metoxi-fenil)-2-propén-1-ilj-lH-imidazol,

l-benzil-5-[33-bisz(3-metoxi-fenil)-2-propén-1-ilj-lH-imidazol,

l-benzil-5-[33-bisz(4-metoxi-fenil)-2-propénl-il]-lH-imidazol,

l-benzil-5-[33-bisz(23-dimetil-fenil)-2-propé

n-l-ilj-lH-imidazol,

l-benzil-5-[33-bisz(2-metiI-fenil)-2-propén-l-i

Ij-lH-imidazol,

l-benzil-5-[3,3-bisz(3-metil-fenil)-2-propén-l-i

l]-lH-imidazol,

l-benzil-5-[3,3-bisz(4-metil-fenil)-2-propén-l-i

l]-lH-imidazol,

l-benzil-5-[3,3-bisz(3,5-dimetil-fenil)-propil]lH-imidazol,

l-benzil-5-[3,3-bisz(3-metoxi-fenil)-propiI]-lH-imidazol,

4-[3,3-bisz(3,5-dinietil-fenil)-propil]-lH-imida

zol,

4-[33-bisz(2,3-dimetil-fenil)-propil]-lH-imida

zol,

4-[33-bisz(2-meto»-fenil)-propil]-lH-imidazo

\

4-[33*bisz(3-metoxi-fenil)-propil]-lH-imidazo

I,

4-[33-bisz(4-metoxi-fenil)-propil]-lH-imidazo

1,

4-[33-bisz(4-metil-fenil)-propil]-lH-imidazol.

A találmány szerint előállított vegyületekaromatáz-gátló hatásúak és így értékesek az ösztrogénnel összefüggő betegségek, például a mellrák kezelésében. A vegyületek emellett gombaölő hatásúak is. Az alábbi képletekben előforduló Hal szimbólum halogénatomot, a pH szimbólum rendcsoportot jelent.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében a (b) és (c) álalános képletű csoport azonos, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 4(5)-imidazol-propionsav-alkil-észtert vagy ennek (III) általános képletű 1-benzilszármazékát megfelelő (IV) általános képletű arilvagy aril-akril-magnézium-halogeniddel Grignardreakdóba visszük, majd vizet vonunk el és a kapott

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2