201023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201023 B 12. példa 2-ciano-3-(l-metil-3n,4,5,6-tetrahidro-lH-ace naftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán -amidot feloldunk oly módon, hogy etanolban kezeljük egyenértéknyi mennyiségű nátrium-etoxiddal. Az oldatot szárazra pároljuk és izopropil-éterrel kezeljük, majd a maradékot szűréssel elkülönítjük. íly módon 2-ciano-3-(l-metil-3n,4,5,6-tetrahidro-ÍH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil -3-oxo-propán-amid-nátriumsót kapunk. Op. 300 °C. Hasonló módon járunk el és így a következő vegyületek nátriumsóját állíthatjuk elő: 2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3n,4,5,6-tetrahidr o-lH-acenaftileno{l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-o xo-propán-amid; és 2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid. 13. példa 20 g 4-hidroxi-6-metoxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopirán 150 ml benzollal készített oldatához hozzáadjuk 16,7 g foszfor-triklorid 50 ml benzollal hígított elegyét folyamatosan és keverés közben, a hőmérsékletet pedig külső hűtéssel 20 °C alatt tartjuk, majd a hőmérsékletet 50 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot 1 liter 10%-os NaHC03-oldatba öntjük, amely jeget tartalmaz. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. íly módon 21,5 g nyers 4-klór-6-metoxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopiránt kapunk barna színű olaj alakjában. Az olajat 90 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és keverés közben körülbelül 20 °C-on hozzáadjuk dietil-malonát-karbanion 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát (a dietil-malonát-karbaniont 19,1 g dietil-malonátból és 5,7 g 50%-os nátrium-hidridböl készítettük). A reakcióelegyet 70 °C-on melegítjük 7 óra hosszat, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH2PÓ4-et tartalmaz. A csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, íly módon 34 g nyers (6-metoxi-23-dihidro-4H-l-benzopirán-4-il)-malonsav-dietilésztert kapunk barna színű olaj alakjában. Az olajat hidrolizáljuk oly módon, hogy 12 g KOH-val kezeljük 145 ml 90%-os etanolban visszafolyatási hőmérsékleten 3 óra hosszat. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és 23%-os HCl-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterből kikristályosítjuk és így 16 g (6-metoxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-Ű)-malonsavat kapunk, amely 143-145 °C- on olvad. A malonsav-származékot 50 ml ecetsavban 7 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük a pezsgés lecsillapodásáig. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kristályos maradékot hexánnal eldörzsöljük. ílymódon 12,4 g (6-metoxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-il)-ecetsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 80-83 °C. A kapott savat feloldjuk 22,5 ml trifluor-ecetsav-15 ban és óvatosan kezeljük 15,5 ml trifluor-ecetsavanhidriddel olymódon, hogy ezt külső hűtés mellett 20 °C alatti hőmérsékleten csepegtetjük az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 7 óra hosszat és utána tört jégre öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, utána pedig etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot 5%-os NaHC03 oldattal és vízzel mossuk, végül pedig vákuumban bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 2:1 arányú hexán/etil-acetát-eleggyel végezzük. ílymódon 6,7 g 6-metoxi-233a,4-tetrahidro-5H-ciklopenta[de]-l-benzopirán-5-on vegyületet kapunk, amely 122-124 °C-on olvad. A kapott vegyületet 9,5 g dietil-oxaláttal együtt feloldjuk 100 ml vízmentes dioxánban és az oldatot keverés közben hozzáadjuk 23 g 50%-os nátriumhidrid 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot jeges vízzel hígítjuk feleslegben vett NaH2P04 jelenlétében, utána pedig 2 normál HCl-oldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük és így 10,1 g4-etoxa-111- 6-metoxi-233a,4-tetrahiro-5H-ciklopenta[de] -l-benzopirán-5-on vegyületet kapunk, amely 104- 106 °C-on olvad. Ezt a vegyületet 1,7 g metil-hidrazinnal reagáltatjuk 100 ml ecetsavban 50 °C-on 45 percig. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml metanollal eldörzsöljük és íly módon 7,8 g 3-etoxi-karbonil-9-metoxi-l-metil-4,5- dihidro-lH-3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 112- 114°C. 1,1 g kapott terméket feloldunk 16 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk metil-szulfinil-karbanion-oldathoz, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 0,67 g 50%-os nátrium-hidridet 6 ml dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk 70 °C-on 1 óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 45 percig és utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH2PC>4 vegyületet tartalmaz. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. Az eluálást 100:1,5 arányú kloroform/metanol-eleggyel végezzük. A terméket CH2Cl2/metanoI-elegyből kikristályosítjuk és így 0,8 g 9-metoxi-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5- dihidro-lH3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]dklopenta-pirazolt kapunk. Op.: 230-235 °C (bomlik). NMR (CDCb) 8 ppm: 1,20-1,80 (m) (1H, C-4 proton), 2,60-2,95 (m) (1H, C-4 proton), 2,89 (s) 3H, -SOCH3), 3,89 (dd) (1H, C-3b proton), 3,92 (s) (3H, -OCH3), 4,30 (s) (3H, = NCH3), 4,2<M,80 (m) (4H, -COCH2SO- és C-5 protonok). Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból: l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH, 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
