201023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201023 B 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol; 9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihid ro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi rázol, op.: 214-218 °C; 1.9- dimetiI-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidrolH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pira zol; l-etil-9-metoxi-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihi dro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fjciklopentapirazol; 9-metoxi-3-metil-szulfinil-acetil-4)5-dihidro-l H,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazo i; 7-metoxi-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-di hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopent a-pirazol; 9-fluor-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihi dro-lH,3bH-l-benzoplrano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol. 14. példa Metil-szulfonil-karbanion-oldatot készítünk olymódon, hogy 2,88 g 50%-os nátrium-hidridet 5,65 g dimetil-szulfonnal reagáltatunk 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban keverés közben, közömbösgáz légkörben 70 °C-on 1 óra hosszat. Az oldathoz lehűlés után keverés közben, 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 6,6 g 3-etoxi-karbonil-9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi razolt 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva (a vegyületet a 18. példában leírt módon állítottuk elő). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat, majd utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett mennyiségben tartalmaz NaH2PÜ4 vegyületet. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és utána SÍO2 oszlopon tisztítjuk, az eluálást pedig 99:1 arányú kloroform/etanoleleggyel végezzük. A terméket CH2Cl2/metanolelegyből kikristályosítjuk és így 3,2 g 9-metoxi-lmetil-3-metil-szulfonil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH -l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazolt kapunk, op.: 230-235 °C. A fent leírt módon járunk el és a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból: l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH, 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciklopenta-pirazol; 9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihid ro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi rázol; 1.9- dimetil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidrolH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pira zol. 15. példa 4,3 g 3-etoxi-karbonil-9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH-3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopent a-pirazolt, amelyet a 18. példában leírt módon állítottunk elő, 160 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1,9 g KOH 12,5 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 30 percig, és lehűlés után az oldatot jeges vízzel hígítjuk, majd normál HC1- oldattal 2 pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot 17 szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárítjuk. íly módon 3,8 g 9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5 ,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-karbonsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 267-270 °C. A kapott karbonsavat 2,1 ml tionil-kloriddal reagáltatjuk 150 ml dioxánban visszafolyatási hőmérsékleten 1 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és így 9-metoxi-lmetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e, f]ciklopenta-pirazol-3-karbonil-kloridot állítunk elő 3,9 g mennyiségben. A kapott nyers terméket feloldjuk 80 ml vízmentes dioxánban és az oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk olyan karbanion szuszpenziójához, amelyet 2,32 g ciano-acetanilid 0,76 g 50%-os nátrium-hidrid reakciója útján állítunk elő 15 ml vízmentes dimetilformamid és 70 ml vízmentes dioxán elegyében. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig, utána jeges vízzel hígítjuk és 2 normál HC1- oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, utána kloroformban oldjuk és a szerves oldatot néhányszor 1 normál HCl-oldattal, utána pedig vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot CH2Cl2/metanol-elegyből kikristályosítjuk és így 2,7 g 2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi razol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamidot kapunk. Op.: 262-264 °C. NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,20-1,90 (m) (1H, C-4 proton), 1,70 (m) (1H, C-4 proton), 3,50-4,80 (m) (3H, C-3b és C-5 protonok), 3,91 (s) 3H, -OCH3), 4,36 (s) (3H, =N-CH3), 6,50-7,70 (m) (7H, fenilprotonok), 7,95 (s) (1H, -CONH-), 16,20 (s) (1H,-OH enol). Az előzőekben leírt módszerrel állíthatjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból: 2-ciano-3-(l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid; 2-ciano-3-(9-klór-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid, op.: 244-246 °C; 2-ciano-3-(l,9-dimetil-4,5-dihidro-lH,3bH-lbenzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid; 2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH, 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fjciklopenta-pirazol-3--il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid; 2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamid és a 2-ciano-3-(7-etoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid. 16. példa A 15. példában leírt módon járunk el és a megfelelő 3-etoxi-karbonil-4,5-dihidro-lH,3bH-1-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH, 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
