201019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-(9-akridinil-amino)-3'-metoxi-metán szulfonanilid és laktátja előállítására
HU 201019 B A találmány tárgya eljárás az Hl képletű 4’-(9-akridinil-amino)-3’-metoxi-metán-szulfonanilid (m - AMSA) és laktátja előállítására. Ezeknek a vevőieteknek tumorellenes hatásuk van és gyógyszerként alkalmazhatók. A 4.258.191 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes egy eljárás a 4’-(9-akridinil-amino)*3’-metoxi-metán-szulfonanilid előállítására. Eszerint a 4-nitro-anizidinből 4-butiramido-3-metoxi-nitrobenzolt készítenek, a nitrocsoportot redukálják és a kapott 4-butiramido-3-metoxi-anilin aminocsoportját meziiezik, majd a butiroilcsoportot hidrolízisnek vetik alá. így 4-amino-3-metoximetánszulfonanilidet kapnak. Az utolsó lépésben 9-klór-akridin és a 4-amino-3-metoxi-metán-szulfonanilid kondenzálási reakciójával nyerik a 4’-(9- akridinil-amino)-3’-metoxi-metán-szulfonanilidet. Az eljárás hátránya a 9-klór-akridin, mint közbenső vegyület alkalmazása. A vegyület ugyanis bőrizgató hatású, ezenkívül nagy mennyiségű előállítása és alkalmazása során könnyen akridonná hidrolizál. További hátránya az eljárásnak, hogy a 4-nitro-oanizidin aminocsoportját butiroilcsoporttal védeni kell és ezt a védőcsoportot az utolsó lépésben el kell távolítani. Ismert továbbá a 4.335.244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból egy eljárás a 4’-(9-akridinil-amino)-3’-metoxi-metán-szulfonan ilid (m — AMSA) laktátja előállítására. Az eljárás abból áll, hogy az m-AMSA-bázist acetonban feloldják és a kapott oldathoz tejsavat adnak. A reakció eredményeképpen a kristályos m-AMSA laktátot aceton-szolvát formában kapják, amely 1 mól laktátra számítva mintegy fél mól acetont tartalmaz. Az m-AMSA-laktát-hemiacetonát vizes oldatának liofilizésével nyerik az acetonmentes terméket. A találmány tárgya új eljárás az Hl képletű 4’-(9- akridinil-amino)-3’-metoxi-metán-szulfonanilid és laktátja előállítására. Az eljárás abból áll, hogy az N-fenil-antranilsav valamely aprotikus oldószerrel készített szuszpenzióját klórozzuk, a kapott N-fenil-antranilsav-kloridot aprotikus oldószerben 4- nitro-o-anizidin felesleggel kondenzáltatjuk és így a HV képletű N-fenil-antranilsav-N’-(2-metoxi-4- nitrofenil)-amidhoz jutunk. A kapott vegyületet izoláljuk, hidrogénezzük, majd aprotikus oldószerben végzett merilezéssel a HÍV képletű N-fenil-antranilsav-N’-(4-metán-szulfonamido-2-metoa-feni l)-amiddá alakítjuk. Ezt a vegyületet izoláljuk, tisztítjuk, majd foszfor-oxi-kloriddal gyűrűzárással 4’(9-akridiniI-amino)-3’-metoxi-metán-szulfonaniIi ddé alakítjuk. A nyersterméket alkálifém-hidroxid vizes oldatából és valamely vízzel elegyedő szerves oldószerből álló keverékben oldjuk, az alkálifémhidrogén-karbonát vizes oldatával kicsapjuk és dimetil-acetamid/víz keverékéből kristályosítjuk. Ezután a kapott 4’-(9-akridinil-amino)-3’-metoxi-metán-szulfonanilidot tejsavban oldjuk és valamely vízzel elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen dioxánnal, tetrahidrofuránnal, metanollal vagy etanollal a kész laktátot kicsapjuk. Előnyös, ha aprotikus oldószerként a szintézis valamennyi lépésében benzolt vagy toluolt alkalmazunk. Ugyancsak előnyös, ha mezilezőszerként metánszulfonsav-kloridot, vízzel elegyedő szerves oldószerként pedig dioxánt, dimetil-acetamidot, etanolt, acetont vagy dimetil-formamidot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást a következő példával közelebbről is bemutatjuk. Példa 149 g N-fenil-antranilsavat és 70 ml tionil-kloridot 700 ml vízmentes benzolban szobahőmérsékleten 15 percen át kevertetünk, majd az oldószert és a tionil-klorid felesleget vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 700 ml petrolétert adunk, majd az reakcióelegyet kevertetjük és szűrjük. A szűrési maradékot kétszer 100 ml petroléterrel mossuk és az egyesített éteres szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 1000 ml vízmentes benzolt és 235 g 4-nitro-o-anizidint adunk és a reakcióelegyet másfél órán keresztül az elegy forráspontján melegítjük. A reakcióelegyet ezután még forrón leszűrjük és a szűrési maradékot kétszer 100 ml vízmentes benzollal mossuk. Az egyesített benzolos szűrletből 800 ml oldószert lepárolunk, majd 200 ml etanolt adunk hozzá és a kicsapódó terméket szűrjük, majd háromszor 100 ml etanollal mossuk. Szárítás után 229 g sárga terméket kapunk, amely az N-fenil-antranilsav n’-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-amidja. Olvadáspontja 141-142 °C. A kitermelés az elméletinek 90%-a. 218 g N-fenil-antranilsav-N’-(2-metoxi-4-nitrofenil)-amidot 1500 ml benzolhoz adunk és a vegyületet folyamatos keveré sközben Raney nikkel jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénnel redukáljuk. A reakdóelegyhez 300 g vízmentes nátriumszulfátot adunk és 3 óra múlva a szárítószert és a katalizátort leszűrjük, a tölcséren lévő maradékot háromszor 200 ml benzollal mossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban 1000 ml-re besűrítjük, hozzáadunk 53 ml vízmentes piridint és 51 ml metánszulfonsav-kloridot, majd 3 órán keresztül a forrásig melegítjük. Ekkor az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 1500 ml 4%-os nátrium-hidroxidban oldjuk. A kapott oldatot szűrjük és a szűrletet lassan, intenzív keverés közben 1500 ml 7%-os, jéggel készített sósavba öntjük. A kicsapódó nyersterméket szűrjük, háromszor 200 ml desztillált vízzel mossuk és etanolból kristályosítjuk. így 210 g N-fenil-antranilsav-N’-(4-metánszulfonamido-2- metoxi-fenil)-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 141-142 °C. A kitermelés az elméleti 85%-a. A kapott N-fenil-antranilsav-N’-(4-metánszulfonamido-2-metoxi-fenil)-amidból 206 g-ot 300 ml foszfor-oxi-kloridhoz adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtővel 1 órán keresztül a forrásponton melegítjük. Ekkor a foszfor-oxi-kloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 300 ml dioxánt adunk, majd szűrjük. A kapott terméket háromszor 100 ml dioxánnal mossuk. Az így nyert szűrési maradékot 2500 ml 4%-os vizes nátriumhidroxid oldat és 500 ml dioxán keverékében oldjuk. A kapott oldatot szűrjük és a szűrletet lassan, intenzív keverés közben 3000 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz adjuk. A kicsapódó terméket szűrjük, háromszor mossuk 250 ml 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
