201015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
HU 201015 B nos képletű vegyületeket szabad formában vagy sóként kapjuk. Bármely kapott bázis a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható, előnyösen gyógyászatiba elfogadható savval vagy anioncserélővei, vagy a ' aj _>tt sókat a megfelelő szabad bázissá alakíthatjul: például erősebb bázissal, így például fém- vagy ammónium-hidroxiddal, vagy bázisos sóval, például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal vagy kationcserélő készítménnyel. A szabad vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolat következtében, ha a szövegben valamely vegyületre utalunk, a megfelelő sóra is gondolunk, feltéve, hogy ez az adott körülmények között lehetséges és megfelelő. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így R- és S-enantiomerek, valamint enantiomer elegyek, így racemát formájában létezhetnek. A jelen találmány magába foglalja mindezeket a formákat, sőt azokat a további izomereket és legalább két olyan izomer elegyek is, amelyek akkor keletkeznek, ha a molekulán belül egy vagy több további aszimmetria centrum van. Bármely kapott diasztereoizomer, racemát vagy geometriai izomer elegyet szétválaszthatunk ismert módon, a komponensek fizikai-kémiai tulajdonságai alapján az egyes diasztereoizomerekre, racemátokra vagy geometriai izomerekre például kromatográfiás úton vagy frakcionált kristályosítással. Bármely keletkezett enantiomer elegyet, így racemátot ismert módon, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással vagy mikroorganizmus segítségével vagy például a savas végtermékből optikailag aktív bázissal való sóképzéssel, az ily módon kapott sók például frakcionált kristályosításával és a diasztereoizomer sókból az optikailag aktív karbonsav antipód savval való felszabadításával optikai izomerekre (antipódokra) bonthatunk szét. A fentebb említett reakciókat standard eljárásoknak megfelelően, hígítószer, előnyösen a reagensekkel szemben közömbös és azokat oldó hígítószer, katalizátor, kondenzálószer vagy egyéb más említett reagens és/vagy közömbös atmoszféra jelenlétében vagy távollétében, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, például -20 °C és + 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján és atmoszféra nyomáson vagy magasabb nyomáson végezzük. Az előnyös oldószerket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a csatolt bemutató példák ismertetik. A vegyületeket és sóikat hidrátjaik formájában is kaphatjuk, vagy más oldószert is tartalmazhatnak, amelyet kristályosításukra használtunk. A találmány szerinti eljárások kitermelése 10- 99%, ez optimalizálható. A találmány magába foglalja továbbá a jelen eljárás bármely változatát, amelyekben a reakciókomponenst sója vagy optikailag tiszta antipódja formájában használjuk. Főképpen azokat a kiindulási anyagokat kell az említett reakciókban alkalmazni, amelyek a fentebb különösen hasznosnak nevezett vegyületek képződéséhez vezetnek. A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható vegyületeket j>éldául gyógyászati készítmények el9 őállítására alkalmazhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét magában vagy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények például enterálisan, így orálisanvagy rektálisan, helyileg (transzdermálisan) és parenterálisan, így intraperitoneálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók melegvérű állatoknak, beleértve az embereket is. Orális adagolásra használatosak a tabletták vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal és/vagy cellulózzal és csúsztatóanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsawal vagy azok sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták készítéséhez kötőanyagokat, például keményítőt, így kukorica-, búza-, rizs- vagy rózsanádkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és kívánt esetben szétesést könnyítő anyagokat, így keményítőt, agart, alginsavat vagy sóit, így nátrium-alginátot és/vagy például pezsgő keverékeket, adszorbenseket, színezőanyagokat, ízanyagokat vagy édesítőszereket is használhatunk. Parenterális adagolás céljára különösen alkalmasak az infúziós oldatok, előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket a felhasználás előtt például liofilizált készítményekből állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot magában vagy hordozóval, például mannittal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítmények sterilizettek és/vagy kiegészítő komponenseket, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeátorokat, oldáskönnyítőket, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Helyi és transzdermális adagolásra előnyösek a hidrogélek, emulziók, így krémek és kenőcsök, mikroemulziók, így izotróp transzparens emulzió-gélek. Az ilyen készítmények a hatóanyagot például konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, sűrítőanyagokkal, emulgeálószerekkel, olajokkal, oldáskönnyítőkkel és a behatolást fokozó anyagokkal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket, amelyek kívánt esetben más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keveréssel, granulálással, tablettázással, filmbevonat készítésével, oldással, kikészítéssel vagy liofilizáló eljárással állítjuk elő, és körülbelül 0,1 és 100% közötti, különösen 1 és körübelül 50% közötti, liofilizátumok esetén 100%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A rendellenesség típusától, a szervezet egyéni állapotától és az adagolás módjától függően egy körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérű állat (ember vagy állat) kezelésére körülbelül 5 mg és körülbelül 3 g, és különösen 50 mg és 1 g közötti mennyiséget adunk be naponta. A következő a)-f) példák néhány tipikus adagolási forma előállítását mutatják be, de semmiképpen nem korlátozzák az adagolást a bemutatott 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
