201015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
HU 201015 B formákra. a) 250 g hatóanyagot 550 g laktózzal, 100 g mikrokristályos cellulózzal és 100 g kukoricakeményítővel keverünk, és az elegyet 100 g kukoricakeményítőből készült vizes pasztával nedvesítjük, majd egy szitán keresztül nyomva granuláljuk. Szárítás után 60 g talkumot, 10 g magnézium-sztearátot és 20 g kolloid kovasavat adunk hozzá és a keveréket 10.000, egyenként 119 mg tömegű és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük, amelyeket kívánt esetben törőrovátkával látunk el, ami a kisebb mennyiségek adagolását teszi lehetővé. b) 100 g hatóanyagból, 600 g laktózból, 300 g cellulózból, 200 g kukoricakeményítőből és 120 g kukoricakeményítőből készült vizes pasztából granulátumot készítünk. Szárítás után 30 g kolloid kovasavval, 90 g talkummal és 15 g magnézium-sztearáttal keverjük és 10.000 drazsémaggá préseljük. Ezeket aztán 20 mg alacsony helyettesítettségi fokú hidroxi-propil-metil-cellulózból, 15 g talkumból és 10 g titán-dioxidból készült vizes szuszpenzióval bevonjuk és szárítjuk. A bevont tabletták mindegyike 150 mg tömegű és 10 mg hatóanyagot tartalmaz. c) 5,0 g hatóanyag 5000 ml desztillált vízzel készült steril oldatát 5 ml-es ampullákba öntjük, amelyek így 5 ml-es ampullákba öntjük, amelyek így 5 ml oldatban 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. d) 25 g hatóanyagot és 1975 g finoman őrölt szuppozitórium alapot (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk és megolvasztunk. Az olvadékból, miközben keveréssel homogénen tartjuk, 1000 darab 2 g-os kúpot készítünk. Ezek mindegyike 25 mg hatóanyagot tartalmaz. e) 25 mg hatóanyagot és 120 g szemcsés laktózt, például Tablet tosest, 95 g mikrokristályos cellulózt, például A vicéi® PH-102-t, 7 g kolloid kovasavgélt és 3 g magnézium-sztearátot bensőségesen elkeverünk. A kapott port aztán szitáljuk és 250 mg-os részletekben 1.000 zselatin kapszulába töltjük. Ő 400 g hatóanyagot 24 liter desztillált vízben diszpergálunk, 70 g konzerválószert, például metilparabent és 530 g sűrítő anyagot, például carbomer 940-t, valamint megfelelő menyiségű 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. 6000 g vazelint 6000 g zsíralkohollal, például sztearilalkohollal, 3000 g emulgeálószerrel, például polioxietilénszorbitán-monolauráttal keverünk. Az olajos és vizes fázist külön-külön 70 °C-ra melegítjük és azután összekeverjük. Homogenizálás és hűtés után 1000 tubusba töltjük az anyagot, amelyek mindegyike 40 g olaj a vízben típusú kenőcsöt tartalmaz. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak a korlátozás szándéka nélkül. /. példa 5-karboxi-2-(4,5-dihidro-2-tiazolil)-piridin Egy lombikban lévő 75 ml etanolhoz 11 mmól nátriumot adunk. A nátrium oldódása után 10 mmól 5-karboxi-2-ciano-piridint és 11 mmól 2- amino-etántiolt adunk az oldathoz és 24 órán át forralj uk. Ezután az oldatot 25 ml vízzel hígítjuk, 2 n sósavval pH 5-re savanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml forró kloroformban oldjuk, a sókat kiszűrjük, és a szűrletből hűtés hatására a cím sze-11 rinti vegyidet kristályosodik ki, amely 234-235 °C- on olvad. < A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,7 g (5 mmól) nikotinsav-N-oxid 10 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,55 g (5,5 mmól) trimetil-szilil-cianidot, és az oldat 5 perces keverése után 0,54 g (5 mmól) dimetil-karbamoilkloridot adunk, majd a keverést 5 napon át forralás közben folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml forró vízben oldjuk. Egy éjszakai állás után a fehér csapadékot kiszűrjük és oszlopkromatográfiásan, etil-acetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 194-195 °C-on olvadó 5-karbo»-2-ciano-piridint kapunk, amelynek Rf-értéke 0,54. 2. példa 5-Karboxi-2-(2-tiazolil)-piridin 500 mg (2,4 mmól) 5-karboxi-2-(4,5-dihidro-2- tiazolil)-piridin, 50 mg 10%-os, szénhordozós palládium és 5 g difeniléter elegyét 4 órán át forraljuk. Metanollal való hígítás után a katalizátort kiszűrjük. A metanolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz kevés hexánt adunk. A difeniléter feloldódik, és a visszamaradó szilárd anyagot kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. A maradékot ismét metanolban oldjuk és szénnel kezeljük. A metanol lepárlása után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 300 *C feletti hőmérsékleten olvad. 3. példa 2-(2-Benzotiazolil)-5-karboxi-piridin Egy lombikban lévő 70 ml etanolhoz 7,7 mmól nátriumot adunk. Ahogy a nátrium feloldódik 7 mmól 5-karboxi-2-ciano-piridint és 8,4 mmól 2- amino-tiofenolt adunk hozzá és az oldatot 24 órán át forraljuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, etanolban és vízben ismét oldjuk, az oldatot 2 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml forró etíl-acetátban oldjuk, a sókat kiszűrjük és a szűrletből hűtésre a dm szerinti vegyüld kristályai válnak ki, amelyek 300 °C feletti hőmérsékleten olvadnak. 4. példa 5-Karboxi-2-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-piridin Egy lombikba lévő 10 ml vízmentes metanolhoz nitrogén atmoszférában 12 mmól nátriumot adunk. A nátrium feloldódása után 5 mmól 5-lcarboxi-2-ciano-piridin 5 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Ezután 50 °C-ra melegítjük és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni és 10 mmól etanol-amin 5 ml mdanol és 1,5 ml tömény sósav elegyével készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 45 ml forró etanolban oldjuk, a sókat kiszűrjük és szűrletből hűtés hatására a cím szerinti vegyület kristályai válnak ki, amelyek 286-287 °C-on olvadnak. 5. példa 5-Karboxi-2-(5-tetrazolil)-piridin 22,0 g (0,15 mól) 5-karboxi-2-ciano-piridin 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
