201012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
12. példa szerinti vegyidet 200 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 300 mg össztömegben (A vivőanyag komponensei: laktóz, gabonakeméi.yítő, hidrolizált keményítő, rizskeményítő, magnézium-sztearát és talkum.) b) Kapszulákat állítunk elő az alábbi komponensekkel: 12. példa szerinti vegyidet 100 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 300 mg végtömeghez (A vivőanyag komponensei: talkum, magnézium-sztearát, aerosil.) Farmakológiai vizsgálatok Az akut toxicitás vizsgálata E vizsgálatot CDi Charles Rivers fajú, 22-24 g testsúlyú hím egereken végeztük. Az állatokat a kísérlet megkezdése előtt 16 órán át éheztettük. A vizsgálandó anyagokat orálisan 1000,500,250,125 és 62 mg/kg dózisban adagoltuk. A pusztulás mértékét a kezelés után 7 nappal értékeltük. Példa szerinti LD50 vegyület mg/kg 2. 175 4. 175 6. >500 13. > 1000 12. > 1000 14. 175 Arekolin.HBr 600 Vizsgálat a tengerimalacból izolált vékonybélen Lefejezett tengerimalacok vékonybeléből szeleteket készítettünk, és ezeket 10 ml Tyrode-oldatba helyeztük. A 37 °C hőmérsékletű oldatot 95% oxigén és 5% szén-dioxid gáz elegyével levegőztettük. A termékek által a vékonybélen előidézett összehúzódást poligráffal összekötött detektor segítségével regisztráltuk. A vizsgálandó anyagokat lxKr M/l lxlO"8 M/l közötti koncentrációban adtuk a fürdőhöz. A termékek által előidézett összehúzó hatást atropinnal és hexametóniummal szemben vizsgáltuk abból a célból, hogy eldöntsük, vajon kolinerg hatásuk „muszkarin” vagy „nikotin” típusú-e. A termékek esetleges antagonista hatását acetilkolinnal szemben vizsgáltuk. Az agonista hatást pD2 értékében fejeztük ki (ez annak a dózisnak a negatív logaritmusa, amely a maximális hatás 50%-át idézi elő). Az antagonista hatást az EDso értékben fejeztük ki (ez az a hatás, amely az acetd-kolin által kiváltott maximális választ 50%-kal csökkenti). A példa pÖ2 ED50 szerinti mg/kg vegyület 2. 4,47 4. <4 ó.OxlO*4 B 10 A példa szerinti vegyület pÜ2 ED50 mg/kg 6. <3 > lxlO"3 13. <4 >1x10"* 12. <4 >lxl0'* 4 14. <4 >lxlö4 arekolin 6,48-A hasmenést előidéző hatás vizsgálata E vizsgálatot 25-30 g testsúlyú, előzőleg 6 órán át éheztetett CDi Charles Rivers fajú hím egereken végeztük. A vizsgálandó anyagot 5%-os metocelben oldottuk, és nyelőcsőszondán át orális úton adagoltuk. A kontrolláltatok csak vivőanyagot kaptak. Kezelés után az állatokat külön-külön olyan ketrecben helyeztük el, amelyek aljzatát itatóspapírral fedtük, és az állatokat 30,60,120, illetve 180 percen át megfigyeltük. Minden egyes megfigyelés után az abszorbens papírlapot kicseréltük. A széklet állagát (konzisztenciáját) Randall és Baruth módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn. 220. 94 (1976)] az alábbi pontozásos skála szerint értékeltük ki: 0: a széklet kemény; 1: a széklet némileg lágy, körülvevő nyirkos gyűrűvel vagy anélkül; 2: a széklet némileg lágy, jól definiált nedves gyűrűvel körülvett; 3: a széklet lágy, és kiterjedt nedves gyűrűben helyezkedik el; 4: a széklet konzisztencia nélküli, és igen kiterjedt nedves gyűrűben helyezkedik el. Minden egyes vizsgálati anyag esetében feljegyeztük azt a dózist, amely az állatok 50%-ában hasmenést okozott. Ennek során Millen és Tainter [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 261 (1944)] módszerét alkalmaztuk. Példa szerinti ED50 vegyület mg/kg 2. 25 4. 3 6. 100 13. >50 12. >50 14. >50 arekolin 35 A hipotermiás (hőmérsékletcsökkentő) hatás vizsgálata E vizsgálatot 25-30 g testsúlyú, előzőleg 6 órán át éheztetett CDi Charles Rivers fajú hím egereken végeztük. Az állatok testhőmérsékletét a vékonybelükben körülbelül 1,5 cm mélységben elhelyezett termoelemmel mértük, amelyet elektromos hőmérsékletkijelző szerkezettel láttunk el. 201012 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
