201012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201012 B vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 2K00 °C/5 Pa. B) módszer: 1.5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,08 g trietil-amin oldatához 3,4 ml 50%-os toluolos benzil-(kl6r-formiát) oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, utána 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot vákuumban frakcionálva 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 230 °C/6 Pa. Elemzés a C15H18N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 65,54, H: 6,72, N: 10,14%, talált: C: 65,58, H: 6,61, N: 10,21%. 6. példa l-(Fenil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridi n-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 3,3 g l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a 0.239.445. számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 30 ml diklór-etán elegyéhez 4,5 g fenil-(klór-formiát)-ot adagolunk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatlan anyagot (amely a kiinduló vegyidet hidrokloridja) leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzol és etilacetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220 °C/6 Pa. B) módszer: 3 g l-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a 0.239.445. számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 40 ml diklór-etán oldatához 4,7 ml fenil-(klór-formiát)-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rendre 20 ml 5%-os sósavoldattal és utána 20 ml vízzel kétszer mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot dietil-éterben felvesszük, az oldatlan terméket kiszűrjük, és a szűrletet szárazra párolva az olajszerű maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 2,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 210 °C/3 Pa. Elemzés a C14H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 64,6, H: 6,20, N: 10,76%, talált: C: 64,72, H: 6,35, N: 10,65%. 7. példa l-[2-(Metil-szulfonil)-etoxi-karbonil]-l,2,5,6-te trahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 1.5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml vízmentes benzol és 1,5 ml trietil-amin elegyét 5 °C-ra hűtjük, és 3,1 g (2-metil-szuIfonil)-etil-(4-nitro-fenil)-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely benzolból való átkristályosítás után 93-94 °C-on olvad. 5 Elemzés a C11H15N2O5 összegképlet alapján: számított: C: 45,50, H: 6,25, N:9,65%, talált: C: 45,63, H: 6,29, N: 9,61%. & példa l-(Adamantil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidro piridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 2,13 g adamantil-(fluor-formiát)-ot adunk 5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, utána 2 n sósavoldattal, majd utána vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 105-106 °C. Elemzés a C18H26N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 67,90, H: 8,23, N: 8,80%, talált: C: 68,02, H: 8,28, N: 8,76%. 9. példa l-(Izopropil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropi ridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 1.4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 30 ml benzol és 1,01 g vízmentes trietil-amin elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 1,22 g izopropil-(klór-formiát) benzolos oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Dekantálás után a szerves fázist szárazra pároljuk, és az így kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 180 °C/8 Pa, op.: 40-41 °C. Elemzés a C11H18N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 58,39, H: 8,02, N: 12,38%, talált: C: 58,19, H: 8,13, N: 12,54%. 10. példa l-(Butil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin -3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 1.5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,2 g trietil-amin oldatához 10 °C hőmérsékleten 1,46 g butil-(klórformiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 2 n sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220 °C/8 Pa. Elemzés a C12H20N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 59,98, H: 8,39, N: 11,66%, talált: C: 59,72, H: 8,49, N: 11,77%. 11. példa l-(2-Fenil-etil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidro piridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 1,4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,01 g trietil-amin elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 1,85 g (2-fenil-etil)(klór-formiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, utána 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
