201012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201012 B memóriazavarok kezelésére. E célra előnyös hatóanyagok a 2., 4., 6., 12., 13. és 14. példákban leírt vegyületek. Az adagolás során alkalmazott mennyiségek az adott betegség, a kezelésre szoruló egyén és az adagolás módja szerint változnak: például naponta 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő, előnyösen naponta 15-150 mg 12. példában leírt vegyületet adagolhatunk orális úton, naponta egyszer, vagy több részletre elosztva. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók. E gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak, és általában az embergyógyászatban jelenleg is alkalmazott formában lehetnek. Ilyen készítmények például a síkfelületű vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szemcsék, végbélkúpok és befecskendezhető (injekciós) készítmények. E készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő. A készítmények előállítása során a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagokat használjuk, ilyenek például: a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes és nemvizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsíranyagok, paraffinszármazékok, glikolok, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerek, továbbá tartósítószerek. A találmány szerinti eljárást a további nem korlátozó jelleg példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1- (Metoxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 1.5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter (előállítását lásd a fentebb idézett 0.239.445. számú publikált európai szabadalmi bejelentésben), 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 10 °C hőmérsékleten lassú ütemben 0,83 ml metil-(klór-formiát)-ot adagolunk, és utána az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután előbb 15 ml 5%-os sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 140 °C/5 Pa, op.: 37 °C. Elemzés a C9H14N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 54,53, H: 7,12, N: 14,13%, talált: C: 54,31, H: 7,17, N: 14,00%. 2. példa ]-(Etoxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása A) módszer: 3.6 g l-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a fentebb idézett 0.239.445. számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 30 ml diklór-etán oldatához 2 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 20 ml 5%-os sósavval, majd kétszer 25 ml vízzel mossuk, utána az oldószert lepároljuk, és az olajszerű maradékot frakcionáltan desztilláljuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontia 150°C/5 Pa. 3 Elemzés a C10H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 56,59, H: 7,60, N: 13,20%,* talált: C: 56,82, H: 7,66, N: 13,04%. B) módszer: 3,75 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter, 6 ml benzol és 3,75 ml trietilamin oldatához 10 °C alatti hőmérsékleten 2,7 ml etil-(klór-formiát)-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, dekantáljuk, benzollal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és toluol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket frakcionáltan desztillálva 5,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 160-165 °C/7 Pa. Elemzés a C10H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 56,59, H: 7,60, N: 13,20%, talált: C: 56,41, H: 7,54, N: 13,31%. 3. példa l-(n-Propil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropir idin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása 1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 60 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 5-10 °C hőmérsékleten 1,23 ml propil(klór-formiát)-ot csepegtetünk lassú ütemben. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd előbb 20 ml 1 n sósavoldattal, utána vízzel mossuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 170 °C/7 Pa. Elemzés a C11H8N2O3 összegképlet alapján: számított: c: 58,39, H: 8,02, N: 12,38%, talált: C: 58,12, H: 8,06, N: 12,12%. 4. példa l-(Allil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin -3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása l,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-ox im-metil-éter; 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 1,17 ml 2-propenil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 20 ml 5%-os sósavval, és utána 20 ml vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot frakcionáltan desztillálva 2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 200 °C/8 Pa. Elemzés a C11H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 58,91, H: 7,19, N: 12,49%, talált: C: 58,06, H: 7,25, N: 12,41%. 5. példa l-(Benzil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropirid in-3-karboxaldehid-oxim-metil-étcr előállítása A) módszer: 8 g l-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter és 100 ml benzol elegyéhez 23 ml 50%-os toluolos benzil-(klór-formiát) oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 n sósavoldattal és utána vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot vákuumban frakcionálva 4,1 g cím szerinti 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
