201012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201012 B 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek központi (centrális) kolinerg (kolinomimetikus) hatásúak, s így memóriazavarok, például Alzheimer-betegség kezelésére terápiásán alkalmazhatók. Az (I) általános képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal helyettesített 1- 6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy adamantilcsoport; vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport. A technika állásából ismertek hasonló szerkezetű , gyógyhatású vegyületek. így például az 1.258.847. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban paraszimpatikomimetikus hatással rendelkező 3,4- helyettesített 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékokat ismertetnek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben, ha R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, npentil-, n-hexil-, terc-butil-, neopentil- vagy adamantilcsoport. Ha R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, vagy izobutilcsoport. Ha R’ jelentése 2-5 szénatomos alkinilcsoport, akkor ez például előnyösen etinil- vagy propinilcsoport. R jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen -Si-Alks általános képletű csoporttal — ahol Alk legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent — lehet helyettesítve. R jelentésében a fenilcsoport helyettesítve lehet klór- vagy brómatommal; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, így pl. metil-, etil-, egyenes vagy elágazó szénláncú propil, egyenes vagy elágazó szénláncú butilcsoporttal; valamint 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, így pl. metoxi-, etoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú propoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú butoxicsoporttal. Ha R jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez előnyösen -CH2SO2CH3- . CH2CH2SO2CH3 vagy -CH2CH2CH2SO2CH3 csoport. Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként a találmány szerinti vegyületek) egy előnyös csoportját képeik azok a vegyületek, amelyek (I) képletében R’ 1^4 szénatomos egyenes láncú, telített alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportjában R jelentése 1-6 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, például metilcsoport; továbbá fenilcsoport vagy szubsztituált fenil-2 csoport, így 4-klór-fenil-, izopropil-fenil- vagy 3,4- dimetoxi-fenil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek például a 2., 4., 6., 13. és 14. példákban leírt vegyületek, különösen az l-[(4-klór-fenil)-oxikarbonil]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldeh id-oxim-metil-éter. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R’jelentése a fentiekben meghatározott, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben X jelentése halogénatom, 4-nitro-fenoxi-csoport vagy R0-C( = 0)-0- általános képletű csoport, és R jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából úgy is eljárhatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amelyben R’ jelentése a fentiekben megadott, és R” jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen csoport, vagy legfeljebb 14 szénatomos aralkilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben X jelentése halogénatom, 4-nitro-fenoxi-csoport vagy R0-C( = 0)-0- általános képletű csoport és R jelentése a fentiekben megadott, melegítés közben reagáltatunk. Ez utóbbi eljárásban egy (III) általános képletű reagenst alkalmazunk— amelyben X és R jelentése a fentiekben megadott — és a reakciót melegítés közben hajtjuk végre. A (II) és (IV) általános képletű vegyületeket közük és igénylik a 0.239.445. számú publikált, európai szabadalmi bejelentésben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen érdekes farmakológiai sajátságokat mutatnak: különösen figyelemre méltó orális adagolás után kiváltott, hosszantartó kolinomimetikus (kolinerg) hatásuk. Megjegyezzük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek kolinerg hatása elsősorban központi területen jelentkezik (a perifériás hatással szemben), amint ezt az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk. Jól ismert, hogy idős egyének tanulási nehézségei és memóriazavarai elsősorban a központi kolinerg rendszer hiányos működésével hozhatók kapcsolatba; ez különösen érvényes az aggkori elmegyengeségre és az Alzheimer-betegségre. Ennek alapján nyilvánvaló, hogy központi koünerg hatású anyagok a fenti betegségek kezelésére terápiásán alkalmazhatók [R. I. Bartus: Science 217. 408 (1982)]. Kimutatták, hogy intravénás úton adagolt arekoün kedvező hatást fejt ki memóriazavarokban szenvedő betegekre [N. Sitaram és munkatársai: Science 201. 274 (1978); J. E. Christie és munkatársai: Brit. J. Psychiatry 138.46 (1981)]. Az arekolin terápiás alkalmazását korlátozza az a tény, hogy oráüs adagolás után e vegyület hatása igen gyenge és rövid ideig tart. A találmány szerinti vegyületek orális adagolás után az arekoünnál sokkal erősebb és tartósabb központi kolinerg hatást váltanak ki. Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók különösen az Alzheimer-betegség, aggkori elmegyengeség és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
