201011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív oxo-izoindolinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201011 B optikailag aktív sav eltávolítása céljából a sót vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-hidroxidot adunk hozá, amíg a körülbelül 4-5 pH értéket el nem érjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, vákuumban 60 #C-on szárítjuk: így 35 g ( + )-2-(4-amino-fenil)-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 157-158 °C, [a] u = + 75° (c = 0,1%, metanol). Az eredeti szűrési anyalúgot és a tartarátsó átkristályosításainak anyalúgjait egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 600 ml, 5 térfogatnyi vízben feloldjuk és 40 g kalcium-hidroxidot adunk az oldathoz. A szuszpenziót keverés közben 50 °C-ra melegítjük, 5 óra múlva a kicsapódott kalcium-tartarátot szűrjük, majd az L-( + )-borkősavat savanyítással kinyerjük és visszacirkuláltatjuk. A szűrt vizes oldatot 200 g 35%-os nátrium-hidroxiddal kezeljük, normál nyomáson eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 24 óra múlva az oldatot megsavanyítjuk, a csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk 60 °C-on, így 50 g racém ( s )-2-(4- amino-femI)-vajsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 143-144 °C. [crj^D = O0 (c = 0,1%, metanol). 5. példa 8,5 g ftálsavanhidrid és 9 g ( + )-2-(4-amino-fenil)-vajsav keverékét 140 ml jégecetben melegítjük 8 óra hosszat, visszafolyató hűtő alatt, majd körülbelül 20 °C-ra lehűtjük. A kapott csapadékot szűrjük, 100 ml vízzel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk: így 13,4 g ( + )-2-[4-(l,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 234- 237 °C. lapD « + 71° (c = 1%, DMF). <5. példa 17,8 g o-ftálsavanhidrid, 15 g 35%-os nátriumhidroxid és 12,7 g ( + )-2-(4-amino-fenil)-vajsav tartarátsó keverékét 6 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet körülbelül 50 °C-ra hűtjük le. A kapott csapadékot szűrjük, 100 ml 50 °C-os vízzel mossuk, majd 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. íly módon 10 g ( + )-2-[4-(l,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 234- 237 °C. [<x]7 * * * * * * * * * * * * 20d= +71° (c= 1%,DMF). 7. példa 11 g (+ )-2-[4-(l,3-dioxo-2-izoindoliniI)-fenil]vajsav 200 ml 99%-os hangyasavban készült oldatához 18 g cinkport adunk keverés közben. A reakcióelegyet 8 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szárazra pároljuk: a maradékot 125 ml híg kénsavban szuszpendáljuk és keverjük. A szűrés után kapott szilárd anyagot 150 ml vízben szuszpendáljuk és híg nátrium-hidroxid hozzáadásával (pH= 12) feloldjuk. A nehézfémek 20%-os ammónium-szulfidos /(NH^S/ eltávolítása után az oldatot pH= 4,5 értékig savanyítjuk hangyasavval és az így keletkezett szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 9 70 °C-on. A kapott nyers terméket 85 ml, 8 térfogatrész etanolból átkristályosítva 8,2 g (+)-2-[4-(l-oxo-2- izoindolinil)-fenilj-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 197-198°C. [a]20D = + 83° (c = 1%, DMF). 8. példa 18 g ( + )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsavat 20 ml etanollal és 1 ml kénsavval reagáltatunk szobahőmérsékleten 4 órán át. Ezután a reakcióelegyet szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot 200 ml kloroformban feloldjuk. Nátrium-hidrogén-karbonáttal való extrahálás után a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra bepároljuk: miáltal 13 g ( + )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolínil)-fenil]-vajsav-etilésztert kapunk. Op.: 124,5-125,5 °C. 9. példa 11 g (+)-2-[4-(oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat szuszpendálunk 35%-os NaOH (4,37 g) híg vizes oldatában (85 ml víz) és az elegyet 22 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban bekoncentráljuk úgy, hogy a vizet teljes mértékben eltávolítjuk. A maradékot etanolban felvesszük, 50 °C-ra melegítjük és a teljes oldódásig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lassan lehűtjük 20 °C-ra, szűrjük, a maradékot etanollal mossuk és szárítjuk, így 11,5 g ( + )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]propionsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspont: 314- 315 °C. 10. példa Az alábbi példában leírtak szerint eljárva 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettákat állítunk elő. 10000 tabletta esetén a recept: (+ )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-10-fenilj-vajsav 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkum 30 g magnézium-sztearát 5 g A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, a keveréket ezután átbocsátjuk egy 0,5 mm száltávolságú szitán. 10 g kukoricakeményítőt elszuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a kapott pasztát használjuk a por granulálásához. A granulátumot megszárítjuk, egy 1,4 mm száltávolságú szitán átmorzsoljuk, majd hozzáadjuk a keményítő, talkum és magnézium-sztearát maradékát. Végül gondosan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, optikailag aktív vegyületek és gyógyászatiig alkalmazható bázissal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) i) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R és Rí jelentése a tárgyi körben megadott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
