201011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív oxo-izoindolinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201011 B Aggregáció-gátló hatásuk következtében a találmány szerinti optikailag aktív vegyületek és főként az R helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek jól alkalmazhatók az agyi, koronaéri vagy perifériás keringés elzáródó ischaemiás artériás betegségeinek megelőzésében és kezelésében. Sót például használhatók a claudicatio intermittens kezelésében is. A vegyületek mindezeken kívül alkalmazhatók a by-pass transzplantáció utáni, valamint az endoarteriectomia és a percutan transzluminális érplasztika utáni nyitottság kezelésében, a vénás thromboembólia profilaktikus kezelésében, továbbá az extracorporális keringés antithrombotikus aktivitásának növelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert gyógyszerformákban, így csökkentett hatású készítmények formájában, előnyösen orálisan adhatjuk be. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, kapszulák, pirulák, amelyeknél a hatóanyagot ismert szilárd adalékanyagokkal, így például talkummal, keményítővel, sztearinsawal, magnézium-sztearáttal, cellulózzal keverjük össze. Orális beadás esetén humán alkalmazásnál megfelelő napi dózisok körülbelül 25 mg — körülbelül 200 mg közöttiek. A vegyületek előnyösen naponta kétszer adjuk be. A terápiás dózis esetén a vegyületek toxicitása igen alacsony, így teljesen biztosan alkalmazhatók a gyógyászatban. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A DMF jelölés dimetil-formamidot jelent. 1. példa (s )-2-(4-amino-fenil)-propionsav (4,34 g) és L(+ )-borkősav (3,94 g) keverékét 26,04 g ionmentesített vízben tíz perc alatt, keverés közben 80 °C-ra melegítjük. A szilárd anyag teljes feloldódása után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni keverés közben, majd további 24 órán át keverjük. A hőmérsékletet 20 °C-ra állítjuk be, a kivált (A) balraforgató tartarátsót centrifugálással elkülönítjük és félretesszük racemizációval való kinyerésre. A jobbraforgató tartarátsót tartalmazó oldatot vákuumban, 40-45 °C-on bepároljuk. A hőmérsékletet 30-32 °C-ra állítjuk be, majd 1,04 g nátrium-hidroxidot (sűrűsége d = 1,32) adunk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet 30 °C-on keverjük 30 percig, majd centrifugálással elkülönítjük a csapadékot, amelyet hidegvízzel mosunk. Szárítás után 1,36 g (+ )-l-(4- amino-fenil)-propionsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 172-174 °C. [a]20D= +73,4°(c= 0,1%, etil-alkohol). A centrifugálás és a jobbraforgató sav mosásának anyalúgjait egyesítjük az (A) balraforgató tartarátsóval és 13 g vízzel. Ehhez az elegyhez 3,8 g oltott meszet adunk és a szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük, s ezen a hőmérsékleten tartjuk 4,5 órán át. A forró szuszpenziót centrifugáljuk a kicsapódott kalcium-tartarát eltávolítása céljából, amelyet aztán szobahőmérsékleten vízzel mosunk. A centrifugálás és a mosás anyalúgjait egyesítjük és 10,1 g d = 1,32 sűrűségű nátrium-hidroxidot adunk hozzá. 7 A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 24 g vizet desztillálással eltávolítunk az elegyből és további 22 órán át folytatjuk a visszafolyató hűtő alatti melegítést. Ezt követően a hőmérsékletet 0 °C = 5 °C értékre állítjuk be és a pH-t 4,3 értékre állítjuk 32%-os vizes sósav hozzáadásával. A szuszpenziót 15-20 °C-ra melegítjük és centrifugáljuk. A kivált szilárd anyagot vízzé 1 mossuk, majd szárítjuk, ily módon 2,52 g racém (=)-2-(4-aminofenil)-propionsavat kapunk, melynek olvadáspontja 146-148 °C. 2. példa 3,56 g ftálsavanhidridet és 3,78 g ( + )-2-(4-amino-fenil)-propionsavat adunk ilyen sorrendben, keverés közben 17 g jégecethez. A reakcióelegyet 8 órán át keverés közben 118 °C-on tartjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd további 2 óra hosszat keverjük 20 °C-on. A szuszpenziót centrifugáljuk és a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, majd 70 °C-on vákuumban szárítjuk. Ekkor 5,84 g ( + )-2-[4-(l,3-dioxi-2-izoindolinil)-fenil]-propion savat kapunk, melynek olvadáspontja 234-236 °C. [a]D= +68° (c= 1%, DMF). 3. példa Keverés közben és nitrogénatmoszférában 3,25 g 85%-os cinkport és 2,5 g ( + )-2-[4-(l,3-dioxo-2- izoindolinil)-fenil]-propionsavat adunk 37,5 g 99%-os hangyasavhoz, a leírt sorrendben. Az elegyet 8 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 60 1 * * * * 6C-ra lehűtjük és a hangyasavat desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 5,6 g 96%-os kénsav és 25 g víz elegyében felvesszük és a kapott szuszpenziót keverés közben, nitrogén atmoszférában 30 percre 51 °C-ra melegítjük. Lehűtés után az elegyet centrifugáljuk: a kapott szilárd anyagot néhányszor mossuk vízzel, 30 g ionmentesített vízzel szuszpendáljuk, majd feloldjuk, keverés közben nátrium-hidroxiddal (sűrűsége d= 1,32) kezelve, a pH-t 12 értékre beállítva. Az oldatot 50 °C-ra melegítjük 1 ml 20%-os ammónium-szulfidot /(NH4)2S/ adunk hozzá és a csapadékot vákuumban leszűrjük. A szűrt oldathoz 99%-os hangyasavat adunk keverés közben, amíg a pH 3,5-4 értékre be nem áll. A kapott szuszpenziót centrifugáljuk, a szilárd anyagot ionmentesített vízzel mossuk ismételten, majd vákuumban, 70 °C-on szárítjuk. íly módon 2,2 g nyers terméket kapunk, amelből 95%os etanolból való átkristályosítás után 2 g tiszta ( + )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav at kapunk. Olvadáspont: 207-208 °C. (ot]20D = +77,41° (c= 1%, DMF). 4. példa 100 g (3 )-2-(4-amino-fenil)-vajsav és 83,7 g L( + )-borkősav szuszpenzióját 2000 ml vízmentes etanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt, amíg a teljes feloldódás végbe nem megy. A kapott sót 1 napig szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni. A csapadékot szűrjük és vízmentes etanolból ismételten átkristályosítjuk. A kapott sót vákuumban 50 °C hőmérsékleten megszárítva 70 g jobbraforgató tartarátsót kapunk. n20D +57°(c= 1%, DMF). Az 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
