201011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív oxo-izoindolinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201011.8 lúgokat egyesítjük és racemizáljuk a nemkívánt izomer, valamint a még esetleg jelenlévő nem rezolvált termék kinyerése és visszacirkuláltatása céljából. A racemizálást előnyösen bázisos kezeléssel, előnyösen valamilyen alkálifém-hidroxidos, így kon- 5 centrált nátrium- vagy kálium-hidroxidos kezeléssel végezhetjük. A reakciót vizes közegben, magasabb hőmérsékleten, például az oldószer forráspontján hajthatjuk végre. A kinyert racém (II) általános képletű vegyületet 10 ezt követően visszacirkuláltatjuk a termelési folyamatba. Amikor az o-ftálsavanhidrides reakcióban a (II) általános képletű vegyület egy optikai izomerjének sóját alkalmazzuk, az a) rezolválási lépésből szár- 15 mazó sót használhatjuk fel közvetlenül. Az i) reakciólépésben kapott (II) általános képletű kívánt optikai izomer és az o-ftálsavanhidrid közti reakciót az ii) reakciólépés szerint valamilyen poláros oldószerben, előnyösen vizes poláros oldó- 20 szerben, így például vízben vagy ecetsavban, körülbelül 50 °C és körülbelül 160 °C közti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha a (II) általános képletű optikai izomert savaddíciós só formában visszük reakcióba, a reakci- 25 ót előnyösen valamilyen bázis, például alkálifémhidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyület iii) reakciólépés, illetve a2) eljárás szerinti redukcióját ismert 30 módon valamilyen megfelelő redukálószerrel, például előnyösen cink-hangyasawal vagy cink-ecetsawal, előnyösen nitrogén atmoszférában végezzük, körülbelül 60 °C és körülbelül 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer 35 forráshőmérsékletén. A kapott (I) általános képletű optikailag aktív vegyületet ismert módon, például valamilyen megfelelő oldószerből, például alifás alkoholból, így etanolból való átkristályosítással tisztíthatjuk. 40 Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek észterezését az Rí helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületekké, valamint az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek sóképzését szin- 45 tén ismert módon végezhetjük. A kiindulási (II) általános képletű racém vegyületek ismert vegyüle-5 tek, vagy ismert vegyületekből ismert módon állíthatjuk elő őket. Például, előállíthatjuk őket a megfelelő nitro-származékok ismert módon való redukciójával: így szobahőmérsékleten, inert oldószerben, például valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, így metanolban, etanolban; ill. jégecetben, 5%-os csontszenes palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel. Az említett nitro-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatók szintén ismert vegyületekből. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azon jobbraforgató optikai izomerek, ahol R helyén etilcsoport van, valamint ezek gyógyászatiig alkalmazható sói. Különösen előnyös tulajdonságú vegyület a (+)-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsav (jobbraforgató izomer) és gyógyászatiig alkalmazható bázissal képzett sói. A találmány tárgyát képezi a fentieken kívül egy olyan eljárás is, melynél a kiindulási anyagok a (III) általános képletű optikaiig aktív ftálimido-származékok, melyekből redukcióval állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti új eljárással előállított optikaiig aktív (I) általános képletű vegyületek jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak, emellett pedig az R helyén etilcsoportot tartalmazó származékok jó vérlemezke aggregáció gátló hatást is mutatnak. A vérlemezke aggregáció gátló hatást ezek a vegyületek már igen alacsony dózisban mutatják, összehasonlítva a más kémiai struktúrájú vegyületekkel vagy az azonos szerkezetű vegyületekkel. Az alábbi 1. táblázatban közöljük a vérlemezke aggregáció gátló hatásra vonatkozó adatokat, amelyekből jól látszik a találmány szerinti ( + )-2-[4-(loxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsav jobb hatása a megfelelő ismert racém vegyülettel összehasonlítva (U.S. 4.010.274). A táblázat adatait úgy kaptuk meg, hogy értékeltük a vizsgált vegyületek gátló hatását tengerimalacban 2 mcg/ml kollagénnel kiváltott vérlemezke aggregáció esetében, valamint ugyanezt humán vérlemezkében gazdag plazma (PRP) esetében is. A vérlemezke aggregáció gátló hatást az ED30 értékkel, azzal a dózissal fejezzük ki, amely 30%ban gátolja a kiváltott aggregációt a kontrollértékekkel összehasonlítva. 6 1. táblázat Vegyületek Kollagénnel indukált vérlemezke aggregáció gátlás tengerimalac és humán PRP esetében ED30 (mcg/ml) tengerimalac PRP humán PRP (+ )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenilj-vajsav 1,68 1,29 (s )-2-[4-(l-oxo-2-izoindoliniI)-fenilj-vajsav 3,37 2,43 4
