201011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív oxo-izoindolinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201011 B különösen gazdaságossági szempontból, az irodalomban ismert eljáráshoz képest, ahol a rezolválást a szintézis végén, a (-)-vegyületen hajtják végre. A végtermék l-oxo-2-izoindolin vegyületeken végzett rezolválás az alábbi jelentős hátrányokat okozza.- A nem kívánt balraforgató antipódot nem lehet könnyen kinyerni és újrafelhasználni az eljárásban: racemizációval való kinyerése igen kis hatásfokkal sikerül az l-oxo-2-izoindolin molekula instabilitása és a molekula bomlása után létrejött nehezen eltávolítható bomlástermékek léte miatt. A racém terméket igen rossz tisztasági fokkal lehet kinyerni. Ennek rezolválása a rossz kitermelés és a kapott gyenge optikai tisztaság miatt szintén nem kielégítő. Mindezekből az következik, hogy a racém (1) általános képletű vegyületek esetében végzett rezolválás az anyag legnagyobb részének, ha nem az egészének veszteségét jelenti. Ez igen nagy hátrány gazdaságossági szempontból, s ezt támasztják alá a 22.58.088. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban látható rezolválási kitermelési adatok. Továbbá, mivel a rezolválást olyan (I) általános képletű vegyületeken hajtjuk végre, ahol Rí jelentése hidrogénatom, szükség van valamilyen optikailag aktív bázis alkalmazására. Ismeretes, hogy az optikailag aktív bázisok általában igen drágák, különösen olyanfajta aktív bázisok, mint amilyeneket a fent említett NSZK-beli szabadalmi leírás ismertet, így például az a-metil-benzil-amin, kinin, kinidin, cinchonin, cinchonidin, efedrin, brucin, morfin, Yohimbin, benzedrin, metil-amin, a-(l-naftil)etil-amin és 2-amino-bután. Ehhez járul még, hogy ezeknek a költséges bázisoknak a kvantitatív visszanyerése általában lehetetlen, s ez jelentős hatással van az eljárás költségességére. A találmány szerinti új eljárás az ismert módszerhez képest haladó és annak legtöbb, ha nem minden hátrányát kiküszöböli, mivel ez az új eljárás sokkal olcsóbb, iparilag jól alkalmazható módszer optikailag aktív (I) általános képletű l-oxo-2-izoindolin vegyületek előállítására. Az új eljárás fő előnye, hogy az optikai rezolválást a szintézis egy igen korai fázisában a (II) általános képletű vegyületen hajtjuk végre, s ez lehetővé teszi a nem kívánt izomer csaknem kvantitatív kinyerését és a folyamatba való visszacirkuláltatását. A racemizáció igen jó kitermeléssel hajtható végre, mivel a (II) általános képletű vegyületek teljesen stabilak a racemizáció körülményei között és így bomlástermékek nem keletkeznek. A találmány szerinti ai eljárás i) műveletében a nem kívánt izomert teljesen visszacirkuláltathatjuk a folyamatba a kívánt izomer feldolgozása után visszamaradt vizekkel együtt, anélkül, hogy kitermelés csökkenés következne be, vagy szükség lenne további tisztításra. A nem kívánt izomer csaknem teljes visszanyerése megnöveli a kitermelést és nagymértékben csökkenti a költségeket. A megfelelő kitermelési adatok összehasonlítása azt mutatja, hogy a nem kívánt izomer visszanyerésének következtében a (II) általános képletű vegyületen végrehajtott rezolválás kitermelése leg3 alább kétszer magasabb, mint az (I) általános képletű vegyületen végrehajtott rezolválás kitermelése. Az is nyilvánvaló, hogy a nem kívánt izomer csaknem teljes visszanyerése következtében a reakcióban sokkal kevesebb mennyiségű (II) általános képletű vegyületre van szükség és ez a (Il)-intermedier, valamint a kiindulási anyagok és reagensek jelentős megtakarítását eredményezi, A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű vegyületek optikai rezolválását előnyösen valamilyen optikailag aktív sav, így például optikailag aktív borkősav vagy kámforszulfonsav segítségével hajtjuk végre. Ennek újabb előnye az, hogy mint ismeretes, az optikailag aktív savak általában sokkal olcsóbbak, mint az optikailag aktív bázisok. Például a ( + )-borkősav ára körülbelül tizede a ( + )-a-metil-benzil-amin árának. Emellett — szemben az optikailag aktív bázisokkal — az optikailag aktív savak kvantitatíve visszanyerhetők, s ez tovább csökkenti a költségeket. A találmány szerinti új eljárásban a (II) általános képletű optikailag aktív vegyületeket igen magas optikai tisztasági fokkal nyerjük ki, s a további eljárási lépésekben sem következik be az optikai aktivitás csökkenése. A fentiek alapján világosan látszik, hogy a találmány szerinti új eljárás sokkal előnyösebb, mint az irodalomból ismert legrelevánsabb eljárások, mert jobb kitermeléssel és alacsonyabb költségekkel, ugyanakkor pedig iparilag jól alkalmazható módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket. A találmány szerinti új, ai) eljárás i) rezolválási lépését előnyösen valamilyen optikailag aktív sav segítségével, így például borkősav, mandulasav, dibenzoil-borkősav vagy kámforszulfonsav segítségével végezzük. A (II) általános képletű vegyületet a megfelelő optikailag aktív savval valamilyen megfelelő oldószerben, például vízben; alifás alkoholban, így metil-, etil- vagy izopropilalkoholban; acetonban, acetonitrilben vagy metil-etil-ketonban reagáltatjuk szobahőmérséklettől körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban. A reakcióidő néhány perctől 24 óráig terjedhet. Az L( + )borkősav vízben való alkalmazása különösen előnyös. A kapott optikailag aktív sókat ismert módon, például szűréssel, centrifugálással, vagy frakcionált kristályosítással különítjük el, majd vagy elszappanosítással felszabadítjuk a megfelelő (II) általános képletű optikailag aktív amino-vegyületet, vagy önmagában felhasználjuk az ii) reakciólépés szerinti o-ftálsavanhidriddel végzett reakcióban. Az elszappanossítást például valamilyen alkálifém-hidroxiddal, így kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, vizes közegben hajthatjuk végre, szobahőmérséklettől 30-40 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek rezolválását valamilyen optikailag aktív bázissal is végrehajthatjuk. Ez esetben a (II) általános képletű vegyület felszabadítását optikailag aktív sójából savas kezeléssel, például ismert módon, vizes sósavas kezeléssel végezhetjük. A kívánt izomer feldolgozása után maradt anya-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
