201010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrolszármazékok előállítására
HU 201010 B 1 A találmány tárgya eljárás a (X’) általános képletű helyettesített pirrolszármazékok — ebben a képletben t-Bu jelentése terc-butilcsoport, Rx jelentése fenil-szulfonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil-csoport — előállítására. Ezek a vegyületek hasznos kiindulási anyagok előnyösgyógyhatású pirrolszármazékok, különösen a gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, lázcsökkentő, továbbá pszoriázis, csontrendellenességek, iszkémiás szívbetegségek, mint miokardiális iszkémia és infarktus ellen hatásos (X) általános képletű vegyületek— ahol t-Bu jelentése egyezik a (X’) általános képletnél megadottal, R jelentése pedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy HOOC-R’- általános képletű csoport és ebben R’ jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport — előállítására. Mind a fenti meghatározásnak megfelelő (X) általános képletű farmakológiailag aktív vegyületek, mind az azok szintézisében köztitermékként előnyösen felhasználható (’) helyettesített 3-benzoil-pirrol-származékok új, az eddigi irodalomban nem ismertetett termékek. Egyes hasonló típusú, de kémiai szerkezet vagy összetétel szempontjából eltérő pirrolszármazékokat már korábban is előállítottak; így a 4.4187.074. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a pirrolgyűrű nitrogénatomján helycttesítetlen, és a helyettesített benzoil-szubsztituenst a pirrolgyűrű más helyzetében tartalmazó 2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzoil]pirrolt ismerteti nem-szteroid gyulladásgátló szerként. Az említett benzoil-szubsztituenst a 3-helyzetben tartalmazó és a pirrol-nitrogénatomon a szubsztitúciót irányító tulajdonságú fenil-szulfonilvagy (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített (X’) általános képletű vegyületek az ismert analóg pirrol-származékokénál előnyösebb farmakológiai tulajdonságú (X) általános képletű vegyületek szintézisének előnyös kiindulási anyagai. A fenti meghatározásnak megfelelő gyógyhatású (X) általános képletű vegyületeknek az (X’) általános képletű kiindulási vegyületekből történő előállítása külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi: az előállítási eljárás a (X’) általános képletű kiindulási vegyületek Rx fenil-szulfonil- illetőleg alkil-fenil-szulfonil-csoportjának hidrogénatomra és kívánt esetben ez utóbbinak valamely más szubsztituensre való kicserélésén alapul. A fenti meghatározásnak megfelelő (X’) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (A) általános képletű vegyületet — ahol t-Bu jelentése egyezik a fent megadottal, Hal pedig halogénatomot képvisel — egy (B) általános képletű vegyülettel — ahol Rx jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk. Az előállítási reakció menetét az A reakcióvázlat szemlélteti, amely szerint egy (A) általános képletű, a nitrogénatomján a fenti jelentésű Rx csoporttal helyettesített pírról Friedel-Crafts reakciójával kapjuk a kívánt (X’) általános képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során az (A) és (B) általános képletű vegyületeket 2 szerves, a reakció körülményei között közömbös oldószerben, például nitro-benzolban, diklór-metánban, diklór-etánban vagy nitro-metánban, előnyösen diklór-etánban Lewis sav katalizátor, például alumínium-triklorid, bór-trifluorid, 6n(IV)klorid vagy vas(III)-klorid, előnyösen alumíniumtriklorid feleslegének jelenlétében feloldjuk. A Friedel-Crafts reakció kb. 30 perc és kb. 24 óra közötti, előnyösen kb. 45 perc és 4 óra közötti időtartam alatt, legelőnyösebben 1,5 óra alatt végbemegy. A kapott (X’) képletű vegyületet hagyományos módon különítjük el és tisztítjuk. Például, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzoilklorid és N-fenil-szulfonil-pirrol reakciója a fenti általános reakció szerint N-fenil-szulfonil-3-[3,5- di(terc-butil)-4-hidroxi-benzoil]-pirrolt azaz olyan (X’) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben Rx helyén fenil-szulfonil-csoport áll. Az eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzoil-klorid, a 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesavból (Aldrich Chem. Co.) állítható elő ismert módon, például tionil-kloriddal való reagáltatás útján. A (B) általános képletű N-helyettesített pirrolokat szintén önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a pirrolt tetrahidrofuránban káliummmal és azután a kívánt N- szubsztituens kloridjával, pl. fenil-szulfonil-kloriddal vagy tolil-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható és a (X) általános képletű vegyületek előállítására előnyösen alkalmazható, nitrogénatomjukon egy eltávolítható irányító csoporttal helyettesített (X’) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös az N-fenil-szulfonil-3-[3,5-di(terc-butil)-4- hidroxi-benzoilj-pirrol. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa N-Fenil-szulfonil-3-[3,5-di(terc-butil)-4-hidrox i-benzoil]-pirrol [(X’) általános képletű vegyület, amelyben Rx fenil-szulfonil-csoport] 6,65 g 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesavat 20 ml száraz metilén-kloridban szuszpendálunk és 4 g tionil-kloriddal, majd 7 csepp dimetil-formamiddal reagáltatva savkloriddá alakítunk. 20 perc eltelte után a mintához metanolt adunk, és a vizsgálat azt mutatja, hogy reagálatlan sav nincs jelen. Az oldatot szárazra pároljuk, majd két alkalommal benzollal azeotróposan desztilláljuk a tionil-klorid feleslegének eltávolítására. A nyers savkloridot 125 ml diklór-etánban oldjuk, és 3,85 g alumínium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,0 g, 50 ml diklór-etánban oldott N-fenilszulfonil-pirrolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 90 percig, majd víz és metilén-klorid 50:50 térfogatarányú elegyébe öntjük és keverjük. A rétegeket elválasztjuk és a szerves oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot pedig metanolból kristályosítjuk, így 6,50 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet N-fenil-szulfonil-3-[3,5-di(terc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
