201007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201007 B

15

16

gyet szüljük, a szilárd anyagot dietil-éterrel kezeljük és szüljük. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,179 g [l(R<),l(3E),(3aß,7aa)]- 3a,4^,6,7,7a-hexahidrol-(5-Mdroxi-l5-dimeth-3-hexinil)-7a-metil-4H-i ndén-4-ont kapunk, kitermelés 76%, [aj^D = +30,6° (c = 0,17, kloroform).

c) 0,099 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket az lj) példában leírt módon reagáltatva 0,11 g [l(R'),l(3E),(3aß,7aa)]-3a, 45,6,7,7a-hcxahidro-l-(15-dimeŰ-5-[(trimetil-szilil)-oxi]-3-hexi nil)-7a-metil-4H-indén-4-ont kapunk, kitermelés 89%, [a] D = + 26,4* (c = 0,22, kloroform).

d) Az lk) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként 0,265 g [3S-(lZ3a^ß)]-[2-[2,5- bisz[[(l,l-dunetü-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-metil én-ciklohexüidén]-etil]-difenil-foszfin-oxidot és 0,095 g, a c) bekezdés szerint előállított terméket kapunk. 0,162 g (lß3o^Z,7E,23E)-lJ3-bisz[[(l,ldimetÍl-etil)-dimctil-sziíil]-oxi]-25-[(trimetil-szilil )-oxi]-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19)16,23-penta ént állítunk elő, kitermelés 83%, MS m/e 712 (M+).

e) 0,159 g, a d) bekezdés szerint előállított terméket az 11) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 0,077 g l,25-dihidroxi-16,23E- bisz-dehidro-kolekalciferolt kapuunk, kitermelés 84%, [a] u = + 46,5° (c = 0,20, metanol).

4. példa

a) az lk) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 0,225 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-ori]-2>metilén-cikloherilidén]-etil]-di fenil-foszőn-oridot és 0,110 g, a 3c) példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 0,150 g (3ß,5Z,7E,23E)-3-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil -szi- Ul]-oxi]-25-[(trimetíl-srilil)-oxi]-9,10*szeko-koIesz ta-5,7,10(19),16,23-pentaént kapunk, kitermelés 81%, [otj d * +683° c- 0,18, kloroform).

b) 0,144 g, az a) bekezdés szerinti terméket az 11) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 0,076 g 25-hidroxi-16,23E-bisz-dehidro-kolekalciferolt kapunk, kitermelés 78%, [c^d = + 623® (c = 0,20, metanol).

5. példa

a) 6,25 g 3-bróm-propionsav-etil-észter és 28 ml tetrahidrofurán oldatához -20 ®C-on 28,8 ml 2,8 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 170 percen át keverjük, majd 15 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és 42 ml 1 n sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget dietil-éterrel etraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 30%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 257 g 4-bróm-2-metil-2-butanolt kapunk, kitermelés 45%, MS m/e 151 (M+-CH3).

b) 2,56 g 4-bróm-2-metil-2-butanol és 4,86 g imidazol 156 ml N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatához 6,48 g klór-trietil-szilánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 200 percen át keverjük,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

majd jeget adunk hozzá, vízzel hígítjuk és pentánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és pentánnal eluáljuk. 4,02 g (3-bróm-l,l-dimetil-propo»)-trietil-szílánt kapunk, kitermelés 93%. MS m/e 265(M+-CH3).

c) 0,930 g [l(R()3aR -(3aß,4a,7aa)]- 3a,45,6,7,7a-hexahidro-4-hidroxi-ß ,7 a- dimet il- 3H-indén-l-etanol-4-metil-benzolszulfonát és 1,10 g imidazol 73 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 0 °C-on 0,580 g klór-trietil-szilánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd jeget adunk hozzá, az elegyet vízzel hígítjuk és 20 percen át keverjük. A szerves fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, 1 n kénsavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:5 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,22 g [l(R'),3aR -(3aß,4a,7aoc)] -3a,45,6,7,7a-hexahidro-4-[(trietil-szilil)-oxi]-ß, 7a-dimetŰ-3H-indén-letanol-4-metilbenzolszulfonátot kapunk, kitermelés 100%, [aj d = +46,1* (c= 0,31, kloroform).

d) 3,08 g (3-bróm-l,l-dimetil-propoxi)-trietilszilán és 31 ml tetrahidrofurán oldatához 0,282 g magnéziumot adunk. Az elegyet 68 °C-on 3,5 órán át keverjük, majd 0,686 g réz(I)-jodid és a fenti Grignard-oldat elegyét 3 °C-on 30 percen át keverjük. A kapott elegyhez 1,02 g, a c) bekezdés szerint előállított termék oldatát adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezután jég és víz elegyét adjuk hozzá, majd (betű-éterrel extraháljuk, a szerves fázist 1 n kénsavval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:15 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,80 g [l(R'),3aR*(3aß,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro -l-[l,5-dimetü-5-[(trietil-szilil)-QXÍ]-hexil]-4-[(trietil-sziliI) -oxil-7a-metil-3H-indént kapunk, MS m/e 479 (M -Et).

e) 1,60 g, a d) bekezdés szerint előállított termék és 5 ml tetrahidrofurán oldatához 2,00 ml 1 mólos

tetrahidrofurános tctrabutil-ammónium-fluoridoldatot adunk. A reakcióelegyet 68 ®C-on 50 percen át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,420 g [l(R'),3aR - (3aß,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidroU-hidroH- a,a,s,7a-tetrametil-lH-indén-l-pentanolt kapunk, kitermelés 79%, [a] D = +12,0® (c- 0,25, kloroform).

f) 0,210 g, az e) bekezdés szerint előállított termék és 18 ml metUén-klorid oldatához 0,870 g piridinium-dikromátot és 44 mg piridinium-p-toluolszulfonátot adunk. A reakcióelegyet 175 percen át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot telített vizes réz(II)szulfát-oldattal, vízzel, féligtelített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, féligtelített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol-9