201007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201007 B

17

18

dattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 35%-os etil-acftát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,175 g [l(R^),3aR - (3aß,4ct,7aa)] -3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-l-(5-hidroxi-l,5-dimetU-hexü)-7a-metil-4H-indén-4-ont kapuník, kitermelés 84%, [a]21D = +28,2° (c= 0,22, kloroform).

g) 0,168 g, az f) bekezdés szerint előállított terméket az lj) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 0,211 g [l(Rv,3aR - (3aß,4a,7aa)] -3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-l-(l,5-dimetü-5-[(trimetil-szÚil)-oxi]-hexil)-7a-metil-4H-i ndén-4-ont kapunk, kitermelés 100%, [ctJ^D“ + 21,9° (c= 0,27, kloroform)

h) az lk) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 0,581 g [3S-(lZ,3a,5ß)]-[2-[3,5-biszf[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oá]-2-metilén-ciklohexil idén]-etil]-difenil-foszfm-o»dot és 0,210 g, a g) bekezdés szerint előállított terméket alkalmazunk. 0,358 g (la,3ß,5Z,7E)-l,3-biszt[(l,l-dimetü-etil)dimetil-szilil]-oxi]-[(trimetil-szilil)-oxi]-9,10-szek o-koleszta-5,7,10(19),16-tetraént kapunk, kitermelés 83%, MS m/e 714 (M+).

i) 0350 g, a h) bekezdés szerint előállított terméket az 11) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 0,168 g l,25-dihidroxi-16-dehidro-kolekalciferolt kapunk, kitermelés 83%, [a]20D = + 40,0“ (c = 0,17, metanol).

6. példa

a) az lk) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 0383 g [5S-(lZ))-[2-[5- [[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-metilén-ciklohexilidén]-etil]-di fenil-foszfin-oxidot és 0,188 g, az 5g) példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 0,245 g (3a,5Z,7E)-3-[[(l,l-dmetil-etil)-dimetil-szilil] - oxi]-25-((trimctU-szilil)-oxi]-9,10-szeko-koleszta-5 ,7,10(19),16-tetraént kapunk, kitermelés 78%, [a^D “ + 67,5° (c* 0,20, kloroform).

b) 0,239 g, az a) bekezdés szerint előállított terméket az 11) példában leírt módon kezelünk. 0,135 g 25-hidroxi-16-dchidro-kolekalciferolt kapunk, kitermelés 83%, [apD “ +75,4“ (c = 0,13, metanol).

Az alábbi példákban orális adagolásra alkalmas lágyzselatinkapszulák és helyi felhasználásra szolgáló krémek készítését mutatjuk be.

7. példa Komponens

Mennyiség, mg/kapszula

E-vegyület

Butilezett hidroxi-toluol Butilezett hidroa-anizol Frakcionált kókuszdióolaj

0,0001-0,010

0,016

0,016

160,0

8. példa Komponens

Mennyiség, mg/g krém

E-vegyület

0,001-1,0

5

Cetil-alkohol

13

Sztearil-alkohol

23

Szorbitán-monosztearát Gliceril-monosztearát és polioxietilén-glikol-2,0

10-sztearát

4,0

Poliszorbát 60

1,0

Ásványolaj

4,0

PropiléngŰkol

5,0

Propilén-parabén

0,05

15

Butilezett hidroxi-anizol

0,05

Szorbitán-oldat

2,0

Dinátrium-edetát

0,01

Metil-parabén

0,18

20

Desztillált víz q.s.

100 g-ra

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előál- 25 lítására (mely képletben R jelentése hidrogénatom

vagy hidroxilcsoport és A jelentése -C s C-, E-konfigurációjú -CH = CH- vagy -CH2-CH2- csoport), azzal jellemezve, hogy valamely az (I) általános képletnek megfelelő, azonban két vagy három hidroxil- 30 csoport helyén két vagy három -OSi(Ri,R2,R3) általános képletű védett hidroxilcsoportot (ahol Rí és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R2 1-4 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(l-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel) tartalmazó vegyületet 35 a védőcsoportok eltávolítására kép« ágenssel reagáltatjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás

1.25- dihidroxi-16-dehidro-23-didehidro-kolek alciferol;

40 l,25-dihidroxi-16,23E-bisz-dehidro-kolekalcif

erői és

1.25- dihidroxi-16-dehidro-kolekalciferol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

45 3. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen a bőr hiperburjánzásos betegségei, különösen előnyösen psoriasis, vagy neopláziás betegségek, különösen előnyösen leukémia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények — előállítására, azzal jel- 50 lemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület (mely képletben R és A jelentése az 1. igénypontban megadott) hatásos mennyiségét inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és galeni- 55 kus formára hozzuk, előnyösen orális vagy helyi alkalmazásra alkalmas készítmények formájában.

10