201007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Hü 201007 B 1 Találmányunk (I) általános képletű új 16-dehidro-D3-vitamin-származékok ((mely képletben A jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és A jelentése -C = C-, E-konfigurációjú -CH = CH- vagy -CH2-CH2- csoport) és a hatóanyagként egy, két vagy több (I) általános képlctű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletű vegyületek felhasználhatók hiper-burjánzásos bőrbetegségek (pl. psoriasis) és neopláziás betegségek (pl. leukémia) kezelésére. A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy tercier butil-csoport stb. lehet. Az „aril-(l-4 szénatomos alkil)”-csoportok példáiként a benzil-, fenil-etil- és fenil-propil-csoportot emh'tjük meg. Az „arilcsoport” pl. fenil- vagy p-tolil-csoport lehet. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel. Az (1) általános képlet alá az alábbi A-F jelzésű vegyületek tartoznak: A = l,25-dihidroxi-16-dehidro-kolekalciferol; B = 25-hidro>d-16-dehidro-kolekalciferol; C = l,25-dihidroxi-16,23E-bisz-dehidro-kolekalciferol; D = 25-hidroxi-16,23E-bisz-dehidro-kolekalciferol; E = l,25-díhidroxi-16-dehidro-23-dehidro-kolekalciferol; F = 25-hidroxi-16-dehidro-23-didehidro-kolekalciferol. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az 1,25-dihidroxilezett vegyületek [azaz az A-, C- és E vegyidet]. Az (I) általános képlet alá tartozó (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítását az 1., 2. és 3. reakciósémán tűntetjük fel. Az eljárás során az (I) általános képletnek megfelelő, azonban két vagy három hidroxilcsoport helyén két vagy három - OSi = (Ri,R.2,R3) általános képletű védett hidroxilcsoportot (ahol Rt és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 1-4 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-4 szénatomos alkil csoportot képvisel) tartalmazó vegyületet a védőcsoportok eltávolítására képes ágenssel reagáltatjuk. Az 1. reakciósémában A jelentése a fent megadott; Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése Rí és R3 jelentésétől függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, arilvagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport. A 2. reakciósémában Ri, R2 és R3 jelentése a fent megadott. A 3. reakciósémában Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott; X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Ts tozilcsoportot jelent. A (II) általános képletű közbenső termékek [amelyek a (Ila), (Ilb) és (IIc) általános képletű vegyületeket foglalják magukban] újak. Az 1. reakcióséma első lépése szerint valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben Ph jelentése fenilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy -OSi(Ri,R2,R3) általános képletű csoport és Rt, R2 és R3 jelentése a fent megadott) reagálta-2 tunk. A reakciót -60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen -75 °C-on dolgozhatunk. A reakciót poláros aprotikus szerves oldószerben (pl. vízmentes éterben, előnyösen vízmentes tetrahidrofuránban), erős bázis (pl. alkil-lítium-vegyületek, mint pl. butil-lítium) jelenlétében hajthatjuk végre. A (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületekből a védőcsoportokat valamely fluor-sóval (pl. tetrabutil-ammónium-fluorid) poláros szerves oldószerben (pl. éterben, előnyösen tetrahidrofuránban) történő kezeléssel távolíthatjuk el. A reakció során a megfelelő (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. A 2. reakcióséma első lépése szerint az (B) képletű vegyületet valamely oxidálószerrel (pl. 2,2’-bipiridinium-klór-kromáttal vagy előnyösen piridinium-klór-kromáttal) aprotikus szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban) a (VI) képletű vegyületté oxidáljuk. A (VI) képletű vegyületet pl. valamely (trialkilszilil)-imidazollal [mint pl. (trimetil-szilil)-imidazollad], vagy aprotikus szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy előnyösen metilén-kloridban) történő kezeléssel alakítjuk egy (Ub) általános képletű vegyületté. Az (V) képletű vegyületet részlegesen hidrogénezhetjük valamely redukálószer (pl. lítium-alumínium-hidriddel, előnyösen alkálifém-alkoholát, mint pl. nátrtium-metilát jelenlétében, aprotikus szerves oldószerben, pl. éterben, előnyösen tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben, tetrahidrofurán esetében 68 °C körüli hőmérsékleten; a reakcióidő kb. 10-20 óra) segítségével. A kapott (VII) képletű vegyületet ezután oxidálószerrel a megfelelő (VIII) képletű vegyületté oxidáljuk. Az oxidációt az (V) képletű vegyületnek a (VI) képletű vegyületté történő átalakításával analóg módon végezhetjük el. A kapott (Vili) képletű vegyületet pl. (trialkilszilil)-imidazollal történő reagáltatással, a (VI) képletű vegyületnek a (Ub) képletű vegyületté történő átalakításával analóg módon alakítjuk a megfelelő (Ha) általános képletű vegyületté. A 3. reakcióséma első lépésében egy (X) általános képletű vegyületet éterben (előnyösen tetrahidrofuránban) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben magnéziummal reagáltatunk, majd a keletkező Grignard-oldathoz réz(I)jodidot, majd a (IX) általános képletű vegyületet adjuk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet éterben, előnyösen tetrahidrofuránban valamely fluorid-sóval (pl. tetrabutil-ammónium-fluoriddal) reagáltatjuk. A kapott (XII) általános képletű vegyületet a korábbiakban, az (V) képletű vegyületnek a (VI) képletű vegyületté történő átalakításával analóg módon oxidáljuk a (XIII) képletű vegyületté. A kapott (XIII) képletű vegyületet pl. valamely (trialkil-szilil)imidazollal történő reagáltatással, a (VI) képletű vegyületnek egy (Ub) általános képletű vegyületté történő átalakításával analóg módon 5 1.0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
