201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201005 B

15

16

frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,9 g mennyiségben a 217-222 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650. 5

Elemzési eredmények a C23H26N2O4S képlet alapján: számított:

C: 64,77, H: 6,14, N: 6,57, S: 7,52%, talált: 10

C: 65,00, H: 6,19, N: 6,80, S: 7,11%.

11. Példa

3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-piperidino-benzoesav 15

A 10. példában ismertetett módon állítható elő a 170-174 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.

IR-spektrum (KBr; cm'1): 1660.

Elemzési eredmények a C24H28N2O4S képlet 20 alapján: számított:

C: 65,43, H: 6,41, N: 6,36, S: 7,28%,

talált:

C: 65,48, H: 6,51, N: 6,19, S: 7,29%. 25

12. Példa

5-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino

/-2-pirrolidino-benzoesav

A 10. példában ismertetett módon állítható elő 30 a 176-178 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.

IR-spektrum (KBr; cm'1): 1660.

Elemzési eredmények a C23H26N2O4S képlet alapján: 35

számított:

C: 64,77, H: 6,14, N: 6,57, S: 7,52%,

talált:

C: 64,75, H: 6,33, N: 6,47, S: 7,25%.

40

13. Példa

5-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino

/-2-(dimetil-amino)-benzoesav

A 10. példában ismertetett módon állítható elő a 168-169 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti 45

vegyület.

IR-spektrum (KBr; cm'1): 1670.

Elemzési eredmények a C21H24N2O4S képlet alapján:

számított: 50

C: 62,98, H: 6,04, N: 6,99, S: 8,01%,

talált:

C: 62,84, H: 6,15, N: 7,10, S: 8,25%.

14. Példa 55

3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino

/-4-pirrolidino-benzoesav-metil-észter

(1) 5,0 g 3-amino-4-pirrolidino-benzoesav-hemioxalátsót 40 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,5 g p-toluolszulfonsavat és az 60

így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol- 65

dattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. így 3,4 g mennyiségben 3-amino-4-pirrolidino-benzoesav-metilésztert kapunk.

(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 3,0 g-ot feloldunk 40 ml kloroformban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenÜ-propionil-klorid 20 ml kloroformmal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd kloroformmal hígítjuk, ezután pedig először 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.így 1,1 g mennyiségben a 72-75 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr; cm" ): 1680,1640.

Elemzési eredmények a C24H28N2O4S képlet alapján: számított:

talált:

C: 65,43, H: 6,41, N: 6,36, S: 7,28%, C: 65,39, H: 6,54, N: 6,31, S: 7,37%.

15. Példa

3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-morfolino-benzoesav-metil-észter

(1) 3,0 g, a 10. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított 4-morfolino-3-nitro-benzoesavat feloldunk 15 ml metanolban, majd a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk ekvimoláris mennyiségben 10%-os n-hexánnal készült trimetil-szilildiazo-metán-oldatot. Az így kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. így 3,2 g mennyiségben 4-morfolino-3-nitrobenzoesav-metil-észtert kapunk.

(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 3,2 g-ot feloldunk 65 ml metanolban, majd a kapott oldatot 0,16 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson katalitikus redukálásnak vetjük alá 2 órán át. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,0 g mennyiségben 3-amino-4-morfolino-benzoesav-metil-észtert kapunk.

(3) A fenti (2) lépés szerinti vegyületből 3,0 g-ot feloldunk 40 ml kloroformban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propi-9