201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B a monomerek -S-S- kötésen át kapcsolódnak egymáshoz. Ugyanakkor egy ilyen, -S-S- kötésen át kapcsolódó dimer hagyományos módon Rí helyén merkaptocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté redukálható. (2) Alternatív módon a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R2, W, X és R3 jelentése a korábban megadott — valamely (V) általános képletű vegyületet —ebben a képletben B jelentése reakcióképes csoport, míg R2, W, X és R3 jelentése a korábban megadott—valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rí jelentése a korábban megadott — reagáltatunk. Az (V) általános képletű vegyületeknél a B szimbólummal jelölt reakcióképes csoport lehet például halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom), rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxicsoport (így például metánszulfonil-oxicsoport) vagy arilszulfonil-oxicsoport (így például benzolszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport). A reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet és (VI) általános képletű vegyület egy oldószerrel vagy oldószer alkalmazása nélkül képzett elegyét 20-150 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Oldószerként ugyanazokat az oldószereket használhatjuk, amelyeket a fenti (1) eljárásnál említettünk. Ha a melléktermékként egy sav képződik, akkor a reagáltatást előnyösen egy savmegkötőanyag, például a fenti (1) eljárásnál említett bázisok valamelyike jelenlétében hajtjuk végre. A kiindulási (IV) és (V) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő. (3) Az R3 helyén az élő szervezetben karboxilcsoporttá hasadó csoportot (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Ri, R2, W és X jelentése a korábban megadott — vagy valamelyik reakcióképes származékát valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 jelentése a korábban megadott t— vagy valamelyik reakcióképes származékával, vagy pedig valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R8 jelentése a korábban megadott — reagáltatunk. Ezt a reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VII) és valamely (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk, vagy valamely (VII) általános képletű vegyület reakcióképes származékát reagáltatjuk valamely (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyülettel, vagy pedig valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk. Kondenzálószerként használhatjuk például a korábbiakban definiált DCC-t vagy EDC.HCl-t. A reakciórendszerhez adhatunk olyan ágenseket is, mint például a 4-(dimetil-amino)-piridin. Ha valamely (VII) általános képletű vegyületet reakcióképes származéka formájában használunk, akkor a reagáltatást ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a korábbiakban említett (1) eljárást. Ha vi7 szont valamely (VIII) általános képletű vegyületet használunk reakcióképes származék formájában, akkor a reagáltatást ugyanúgy hajtjuk végre, mint a korábbiakban említett (2) eljárást. A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállítható találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például hasznosíthatunk kromatografálást, átkristályosítást. Az elkülönítés és a tisztítás körülményeitől függően a kívánt terméket kaphatjuk só formájában vagy szabad bázis formájában, de ezek egymásba átalakíthatók hagyományos módszerekkel. A találmány szerinti optikailag aktív vegyületeket elkülöníthetjük a racém elegyek szokásos módon végzett rezolválása útján. Ugyanakkor, ha optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, akkor a célvegyületeket is optikailag aktív formában állíthatjuk elő. A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológíai aktivitásának viszgálatára szolgáló módszereket ismertetjük. (1) fájdalomcsillapító hatás (egereken fenil-kinonnal végzett rángási teszt) A kísérletben 18-22 g tömegű nőstény Std:ddy egereket használunk. Mindegyik állatnak intraperitoneálisan 10 ml/kg dózisban 0,03%-os, 5%-os vizes etanollal készült fenil-kinon-oldatot adunk be, majd a rángások számát 15 percen át rögzítjük, a fenil-kinon injektálása után 5 perccel megkezdve a számlálást. A kísérleti vegyületeket — 0,5%-os vizes tragantgyanta-oldatban szuszpendálva vagy oldva—orálisan adjuk be a fenil-kinon injektálását megelőzően 30 perccel. A tiszta hordozóanyaggal kezelt kontrolinál megállapítható rángási számhoz képest legalább 50%-os csökkenést tekintünk hatékonynak. Az EDso-értékeket a hatásos arányból számítjuk ki Litchfield és Wilcoxon módszerével. Miként az 1. táblázatból látható, a kísérleti vegyületek mintegy 6-23-szor erősebb fájdalomcsillapító hatásúak, mint a referenciavegyületként használt /(D,L)-2-(merkapto-metil)-3-fenil-propionil/glicin (thiorphan). 8 7. Táblázat Kísérleti vegyületet ismertető példa száma: ED50 (mg/kg, p.o.) 1. 22,3 2. 16,6 3. 21,6 7. 17,9 64. 11,0 65. 22,9 87. 10,1 103. 9,3 104. 6,0 105. 7,3 175. 21,1 176. 22,9 186. 15,0 187. 20,1 Thiorphan 137 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
