201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B helyen vagy Nobuo Izumiya által „Primer and Experiment in Peptide Synthesis” (megjelent Maruzen gondozásában 1985-ben) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel végezhetjük el. Közelebbről a reagáltatás során úgy járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket egy kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk vagy pedig valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk. Kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet (rövidítése: „DCC”), l-etil-3-/3-(dimetilamino)-propil/-karbodiimid-hidrokloridot (rövidítése: „EDC.HC1”), karbonil-diimidazolt vagy 1- (etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-diliidro-kinolint. A reakcóelegyhezmás reagenseket, így például 1-hidroxi-benzotriazolt (rövidítve: „HOBt”) is adhatunk. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként használhatunk például savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, reakcióképes észtereket vagy savhalogenideket. A vegyes savanhidridekre példaképpen megemlíthetjük a klór-hangyasav-alkil-észterekkel (így például klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klórhangyasav-izobutil-észterrel) képzett észtereket, a klór-hangyasav-aril-észterekkel (így például a klórhangyasav-fenil-észterrel) képzett észtereket és az alifás karbonsavakkal (így például a pivalinsawal vagy az izovalériánsawal) képzett vegyes anhidrideket. A reakcióképes észterek közé tartoznak például az alkoholokkal vagy fenolokkal, így például az 1-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, ciano-metanollal, pentaklór-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,4-dinitrofenollal vagy 4-nitro-fenollal képzett észterek. A savhalogenidek közé tartoznak például a savkloridok és a savbromidok, előnyösen a savkloridok. A fenti reagáltatást rendszerint oldószerben-50 °C és +150 °C, előnyösen -30 °C és + 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerek a kiindulási vegyületek milyenségétől és más tényezőktől függően változhatnak. Használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt vagy toluolt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), étereket (így például benzolt vagy toluolt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), étereket (így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), acetont, acetonitrilt, etil-acetátot, dimetil-formamidot (rövidítve: ,,DMF’), dimetil-szulfoxidot, piridint, vizet vagy ezeknek az oldószereknek az elegyek. Kétfázisú oldószerrendszer használata esetén a reagáltatást egy fázistranszfer-katalizátor, így például tetra(n-butil)-ammónium-bromid jelenlétében hajtjuk végre. Ha a reakció során melléktermékként sav képződik, akkor előnyös a reagáltatást egy savmegkötőanyag, így például egy bázis jelenlétében végrehajtani. Ilyen bázisként használhatunk például alkálifém-hidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (így például nátrium-karbonátot vagy káliumkarbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (így például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy ká5 lium-hidrogén-karbonátot) vagy szerves aminokat (így például trietil-amint, N-metil-morfolint vagy N,N-dimetil-anilint). A kiindulási (ÍI) általános képletű vegyületek adott esetben savaddíciós sóik formájában használhatók. Ha a (II) és/vagy (III) általános képletű kiindulási vegyület olyan aminocsoportot tartalmaz, amely nem vesz részt a reakcióban, akkor ez az aminocsoport adott esetben megvédhető, és a védőcsoport a reakció befejeződése után eltávolítható. A védőcsoportként bármely, a peptidek szintézisében szokásosan használt csoportot, így például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot használhatunk. A kiindulási (II) és (III) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. Az Rí helyén merkaptocsoportot és/vagy R3 helyén karboxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek hidrolizálásával állítjuk elő, amelyeknél a merkaptocsoport rövidszénláncú alkanoil- vagy benzoilcsoporttal és/vagy a karboxilcsoport rövidszénláncú alkil- vagy benzilcsoporttal van védve. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy egy, Rí helyén benzil-tiocsoportot hordozó megfelelő (I) általános képletű vegyületet katalitikus redukálásnak vetünk alá. Az előbb említett hidrolizálást úgy hajtjuk végre, hogy a védett (I) általános képletű vegyületet vízzel érintkeztetjük, rendszerint egy bázis jelenlétében. E célra bázisként használhatunk például alkálifémhidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), ammóniát, pirrolidint vagy trietil-amint. A reagáltatást rendszerint vízben hajtjuk végre, de adott esetben használhatjuk víz és egy másik oldószer, így például metanol, etanol, dioxán, etilén-glikol-dimetil-éter, benzol, piridin vagy acetonitril elegyét. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0 °C és 150 °C közötti. A katalitikus redukálást például úgy hajtjuk végre, hogy az Rí helyén benzil-tiocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet cseppfolyós ammóniában fémnátriummal reatgáltatjuk. Az Rí helyén merkaptocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek különböző származékokká alakíthatók át a következőkben ismertetettek szerint. így például egy ilyen (I) általános képletű vegyületet valamely R4-COOH általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R4 jelentése a korábban megadott), RőCOOH általános képletű vegyülettel (ebben a képletben RóCO- jelentése a korábban megadott) vagy ezek reakcióképes származékával reagáltathatunk ismert módon, amikor egy megfelelő, Rí helyén R4-CO-S- általános képletű csoportot (ebben a képletben R4 jelentése a korábban megadott) vagy RöCO-S- általános képletű csoportot (ebben a képletben RőCO-jelentése a korábban megadott) hordozó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az Rí helyén merkaptocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek továbbá hagyományos módon oxidálhatók olyan dimerekké, amelyekben 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
