201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B 41 42 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3,4 g mennyiségben sárga olaj formájában 2-/(2-benzU-akriloil)-amino/-benzoesav-metil-észtert kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 50 ml 50%-os vizes metanolban, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0 értéken tartjuk 40 #C-on 30 percen át 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradék pH-értékét sósavval 2,0-ra beállítjuk. A kicsapódott fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 70%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. így 2,0 g mennyiségben színtelen tűkristályok alakjában 2-/(2-benzil-akriloil)amino/-benzoesavat kapunk. Ebből a termékből 1,7 g-ot összekeverünk 0,9 g tioecetsawal, majd az így kapott keveréket 80 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a fölös tioecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet adunk. Az így kapott vizes elegy pH-értékét jeges hűtés közben 8,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a keveréket Diaion HP-20 márkanevű anyaggal töltött oszlopon kromatografálásnak vetjük alá. Az 5%-os vizes dioxánnal eluálódott frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. A kapott színtelen port feloldjuk 30 ml vízben, majd az így kapott vizes oldat pH-értékét hűtés közben sósavval 2,0-ra beállítjuk. A kicsapódott olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 70%-os vizes etanolból átkristályosítva 0,9 g mennyiségben a 121- 122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm*1): 1660. Elemzési eredmények a C19H19NO4S képlet alapján: számított: talált: C: 63,85, H: 5,36, N: 3,92, S: 8,97%, C: 63,76, H: 5,36, N: 3,90, S: 8,71%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 82. Példa 50 2-/(2-Acetil-tio-metil-3^fenil-propionil)-amino /-izovajsav-ljenzil-észter A 68. példa a) eljárásának 111 lépésében ismertetett módon 2,16 g mennyiségben a 83-85 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható 55 elő. IR-spektrum (KBr; cm*1): 1735,1685,1635. Elemzési eredmények a C23H27NO4S képlet alapján: számított: 60 C: 66,80, H: 6,58, N: 3,39, S: 7,75%, talált: C: 66,75, H: 6,70, N: 3,28, S: 8,04%. 65 83. Példa 2-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-izovajsav A 82. példa szerinti terméket a 68. példa a) eljárásának Hl lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárolt maradékot sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes mganézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így a 175-176 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm*1): 1700,1640. Elemzési eredmények a C14H19NO3S képlet alapján: számított: C: 59,76, H: 6,81, N: 4,98, S: 11,40%, talált: C: 59,73, H: 6,96, N: 4,81, S: 11,22%. 84. Példa 2-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-izovajsav-benzil-észter Nitrogéngáz-atmoszférában 5 ml metanol és 3 ml víz elegyében feloldunk 0,45 g 2-/(2-acetil-tiometil-3-fenil-propionil)-amino/-izovajsav-benzilésztert, majd az így kapott oldathoz 0,22 g trietilamint adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után telített vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. így 0,35 g mennyiségben az 53-56 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm*1): 1715,1655. Elemzési eredmények a C21H25NO3S képlet alapján: számított: C: 67,90, H: 6,78, N: 3,77, S: 8,63%, talált: C: 68,00, H: 7,07, N: 3,67, S: 8,45%. 85. Példa 4-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amin o-meül/-benzoesav A 68. példa b) eljárásának 121 lépésében ismertetett módon a 156-159 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő. IR-spektrum (KBr; cm*1): 1690,1635. Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított: C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, 22
