201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B rofuránban. 10 ml vízben 1,5 g 3-amino-5-metilbenzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal. Ehhez az elegyhez azután keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előbb említett tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,5 értéken tartjuk, a reakdóelegyet jeges hűtés közben 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 4,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként Diaion HP-20 márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 1,9 g mennyiségben a 127-128 8C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640. Elemzési eredmények a C22H26N2O4S . HC1 . H2O képlet alapján: számított: C: 58,01, H: 6,09, Cl: 7,78, N: 6,15, S: 7,04%, talált: C: 57,98, H: 6,24, Cl: 7,51, N: 6,08, S: 6,84%. 60. Példa 3-//2-Merkapto-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fen il)-propionil/-amino/-5-metil-benzoesav-hidroklo rid 30 ml 50%-os vizes metanolban feloldunk 1,9 g, az 59. példában ismertetett módon előállítható 3- //2-acetil-tio-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fenil)-pr opionil/-amino/-5-raetil-benzoesav-hidrokloridot, majd az így kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk nitrogéngáz-atmoszférában 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH-értékét 4,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 0,5 ml 35%-os etanolos sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyet lehűtjük és 50 ml dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott fehér port szűréssel elkülönítve 0,85 g mennyiségben a 119-121 °C olvadáspontú (amorf, bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640. Elemzési eredmények a C20H24N2O3S . HC1 . 0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 57,48, H: 6,27, Cl: 8,48, N: 6,70, S: 7,67%, talált: C: 57,64, H: 6,28, Cl: 8,25, N: 6,49, S: 7,89%. 31 61. Példa 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-dimetil-amino)-feni l)-propionil/-amino/-benzoesav-benzil-észter-hid roklorid (1) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav ÍOO ml vízhez hozzáadunk 13,7 g 3-amino-benzoesavat, majd a kapott keverék pH-értékét 9,5-re beállítjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A keverékhez ezután jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 25 g di(terc-butil)-dikarbonát 80 ml dioxánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük és ezután 200 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes reakcióelegy pH-értékét citromsavval 5,0-ra beállítjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 22,1 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 205 °C olvadáspontú (bomlik) fehér tűkristályok alakjában. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680. Elemzési eredmények a C12H15NO4S képlet alapján: számított: C: 60,75, H: 6,37, N: 5,90%, talált: C: 60,69, H: 6,49, N: 5,87%. (2) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesavciano-metil-észter 20 g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav, 12,8 g trietil-amin, 9,4 g klór-acetonitril és 150 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 80%-os vizes acetonitril-oldatból átkristályosítva 22 g (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 118-119 °C olvadáspontú, fehér színű, rövid tűkristályok alakjában. IR-spektrum (KBr; cm’1): 1705. Elemzési eredmények a C14H16N2O4S képlet alapján: számított: C: 60,86, H: 5,84, N: 10,14%, talált: C: 60,88, H: 5,82, N: 10,11%. (3) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesavbenzil-észter 20 g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesavciano-metil-észter, 10,6 g trietil-amin, 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 11,4 g benzilalkohol keverékét 55 °C hőmérsékletű fürdőben 15 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 80%-os vizes acetonitril-oldatból átkristályosítva 22,0 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 151-153 °C olvadáspontú, fehér színű, rövid tűkristályok alakjában. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1690. Elemzési eredmények a C19H22NO4S képlet alapján: számított: C: 69,49, H: 6,75, N: 4,27%, 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
