201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B C: 69,49, H: 6,46, N: 4,25%. (4) 3-//2-acetil-tio- metil-3-(4-(dimetil-amino)fenil)-propionil/-amino/-beazoesav-benzil-észter -hidroklorid 3,0 g 2-(acetil-tio-metil)-3- = 4-(dimetil-amino)fenil/-propionsav, 3 ml tionil-klorid és 30 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml kloroformban. Külön lépésben 3,9 g 3-(terc-butoxi-karbonilamino)-benzoesav-benzil-észtert összekeverünk 3 ml trifluor-ecetsawal, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroformban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben említett módon előállított kloroformos savklorid-oldatot. A reakcióelegyet ezt követően trietil-aminnal semlegesítjük, majd jeges hűtés közben 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 0,5 ml 35%-os etanolos sósavoldatot és további 50 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet szűrjük. A kapott port dietiléterrel mosva 1,5 g mennyiségben 73-75 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700,1670. Elemzési eredmények a C28H30N2O4S . HC1 képlet alapján: számított: C: 63,81, H: 5,93, Cl: 6,73, N: 5,31, S: 6,08%, talált: C: 63,79, H: 5,99, Cl: 7,03, N: 5,31, S: 6,06%. 62. Példa 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(3-piridil)-propionil7-amino/-benzoesav-benzil-észter 4,9 g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav-benzil-észtert összekeverünk 5 ml trifluor-ecetsawal, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a fölös trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml kloroformban, majd hozzáadunk 3,5 g 2-(acetil-tio-metil)-3-(3-piridil)-propionsavat és 3,2 g EDC.HCl-t. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd azeluálószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajos anyag formájában. 33 talált: IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1680. Elemzési eredmények a C2SH24N2O4S képlet alapján: számított: 5 C: 66,79, H: 5,61, N: 6,23, S: 7,13%, talált: C: 66,30, H: 5,53, N: 6,15, S: 7,21%. 63. Példa 10 3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-benzil-észter 20 ml acetonitrilben feloldunk 2,0 g 3-/(2-acetiltio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-be nzil-észtert, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 15 15 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a pH-értékét 2,5-re beállítjuk 20%os sósavoldattal jeges hűtés közben. Ezután 70 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extrak- 20 tumot vízzel mossuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A 25 kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az etil-acetátot csökkentett nyomá- 30 son ledesztilláljuk. így 0,9 g mennyiségben színtelen olajos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1660. Elemzési eredmények a C24H23NO3S. 0,25 H2O 35 képlet alapján: számított: C: 70,30, H: 5,78, N: 3,42, S: 7,82%, talált: C: 70,59, H: 5,92, N: 3,32, S: 7,92%. 40 64. Példa 3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-etíl-benzoesav 30 ml, 1,3 g nátrium-karbonátot tartalmazó 33%- 45 os vizes tetrahidrofurán oldatban feloldunk 2,1 g 3-amino-5-etil-benzoesavat, majd az így kapott elegyhez keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,0 g 2-(aeetil-tio-metil)-3-fenilpropionil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült 50 oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, 55 vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etilacetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, majd a metanolos oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű 60 anyagot, illetve eluálószerként víz és metanol elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,8 g mennyiségben a 175- 177 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyüle- 65 tét kapjuk. 34 18
