201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B számított: C: 56,15, H: 4,46, F: 4,67, N: 3,45, S: 7,89, Na: 5,66%, talált: C: 55,91, H: 4,67, F: 4,61, N: 3,38, S: 7,98, Na: 5,89%. 41. Példa 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-fluor-fenil)-propion il/-amino/-benzoesav A 40. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4- fluor-fenil)-propionil/-amino/-benzoesav-nátrium sóból 0,5 g-ot feloldunk 10 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 2^-re beállítjuk 1 n sósavoldattal keverés és jeges hűtés közben. Ezt követően 20 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül az etil-acetátot ledesztilláljuk. így 0,4 g mennyiségben a 172-174 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640. Elemzési eredmények a C19H18FNO4S képlet alapján: számított: C: 60,79, H: 4,83, F: 5,06, N: 3,73, S: 8,54%, talált: C: 60,75, H: 4,89, F: 5,09, N: 3,64, S: 8,49%. 42. Példa 3-//2-Merkapto-metil-3-(4-metoxi-fenil)-propi onil/-amino/-benzoesav-nátriumsó A 36. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4- metoxi-fenil)-propionil/-amino/-bezoesav-nátriu msóból 2,0 g-ot feloldunk 20 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk nitrogéngáz-atmoszférában 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal. A reakcióelegyet ezután 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH értékét 8,0-ra beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyet közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20F márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,7 g mennyiségben a 161-163 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650. Elemzési eredmények a CisHisNCUSNa . 1,25 H2O képlet alapján: számított: C: 55,45, H: 5,30, N: 3,59, S: 8,22, Na: 5,90%, talált: C: 55,40, H: 5,06, N: 3,61, S: 8,69, Na: 6,37%. 43. Példa 3-//2-Merkapto-metil-3-(4-metoxi-fenil)-propi onil/-amino/-benzoesav A 36. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4- metoxi-fenil)-propionil/-amino/-benzoesav-nátri umsóból 1,8 g-ot feloldunk 30 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal nitrogéngáz-atmoszférában. A reakcióelegyet 1 órán át szobahő25 mérsékleten állni hagyjuk, majd a pH értékét 2,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezután 50 ml etilacetáttal extrahálást végzünk, majd áz extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,6 g mennyiségben a 184-185 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650. Elemzési eredmények a C18H19NO4S . H2O képlet alapján: számított: C: 59,49, H: 5,82, N: 3,85, S: 8,82%, talált: C: 59,10, H: 5,28, N: 3,84, S: 8,64%. 44. Példa 3-//2-Merkapto-metil-3-(4-fluor-fenil)-propion il/-amino/-benzoesav A 40. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4- fluor-fenil)-propionil/-amino/-benzoesav-nátrium sóból 1,2 g-ot feloldunk 20 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal nitrogéngáz-atmoszférában. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH értékét 2,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően 50 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és dioxán elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk, így 0,6 g mennyiségben a 180-182 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650. Elemzési eredmények a C17H16FNO3S képlet alapján: számított: C: 61,25, H: 4,84, F: 5,70, N: 4,20, S: 9,62%, talált: C: 61,11, H: 4,86, F: 5,70, N: 4,08, S: 9,63%. 45. Példa 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fen il)-propionil/-amino/-benzoesav 2,0 g 2-(acetil-tio-metiI)-3-/4-(dimetü-amino)fenil/-propionsav, 2 ml tionil-klorid és 20 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban. 10 ml vízben 1,1 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezt követően keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előbbi tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 7,5 és 8,0 között tartjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
