201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B lendó rendellenesség típusától és súlyosságától függően változhat. Az (I) általános képletű vegyületeket helyi kezelésben is felhasználhatjuk például úgy, hogy a hatóanyagot tartalmazó kompozíciót közvetlenül arra a szövetre vagy szervre juttatjuk, ahol enzimgátló hatást kívánunk előidézni. Ennek a kezelésmódnak jellegzetes példája a szem kezelése. A kezeléshez szükséges hatóanyagmennyiség a készítmény típusától függően változik. Oldatok adagolása esetén rendszerint legföljebb 0,01 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat, kenőcsök alkalmazása esetén pedig legföljebb 2 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat használunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, helyileg felhasználható készítményeket ismert módon, például szemcsepp vagy öblítőszer formájában juttathatjuk a kezelendő melegvéröek szemébe cukorbaj okozta szürkehályog vagy recehártya-bántalmak megelőzése és/vagy kezelése céljából. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több, a cukorbetegség vagy galaktozémia kezelésében felhasználható más gyógyhatású anyagot, például vércukorszint-csökkentő hatóanyagot, így tolbutamidot, klórpropamidot vagy glybenclamidot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük; (ii) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 18- 26 °C-on végeztük; (iii) a közepes nyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz Merck Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck and Co. cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság). A példákban közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére. 1. példa 6,27 g (55,8 mmól) kálium-terc-butoxid 250 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés és jéghűtés közben, 0 °C-on 6,72 ml nitrometánt csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig 0°C-on keverjük. Ezután az elegyhez 12 g (56 mmól) naftalin-l-szulfonsav-nátriumsót és rögtön ezt követően 7,2 g (28,3 mmól) jódot adunk. Az elegyet éjszakán át keveijük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet tömény vizes nátrium-szulfit oldat beadagolásával részben elszíntelenítjük, majd az elegyet 1 liter vízbe öntjük. A vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk. A sárga, folyékony maradékot szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 és 1:5 között változó térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A színtelen, olajos terméket éterrel 9 kristályosítjuk. 1,85 g 99-101 °C-on olvadó (1-naftil-szulfonil)-nitrometánt kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8,4 g (100 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 12 g (95 mmól) vízmentes nátrium-szulfit 50 ml vízzel készített, 70-80 °C-os oldatába erélyes keverés közben, részletekben 11,5 g (50 mmól) naftalin- 1-szulfonil-kloridot adagolunk. Az elegyet esetenkénti melegítéssel 70-80 °C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át 70-80 °C-on keverjük, majd 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 6,0 g naftalin-l-szulfinsavat kapunk; op.: 86-87 °C. Az így kapott terméket 1 mólekvivalens nátriummetoxidot tartalmazó metanolos oldathoz adjuk, és a kapott oldatot bepároljuk. A képződött nátriumsót tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban. 2. példa Az 1. példában leírt eljárással (2,4,6-trimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő; op.: 92-93 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). A kiindulási anyagként felhasznált szulfinsav-nátriumsót az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő 2,4,6-trimetil-benzolszulíonil-kloridból. 3. példa 20 g (178 mmól) kálium-terc-butoxid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatába keverés és hűtés közben, 0-5 °C-on 12,0 g (100 mmól) nitrometánt csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig 0-5 °C-on keverjük, majd 29,0 g (100 mmól) 4-jód-benzolszulfinsav-nátriumsót és 22,8 g (90 mmól) jódot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 3 liter vízbe öntjük és a vizes oldatot részleges elszíntelenítés céljából tömény vizes nátrium-szulfit oldattal kezeljük. Ezután a vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és etanolból négyszer átkristályosítjuk. 0,8 g (4-jód-fenil)-szulfonil-nitrometánt kapunk; op.: 177-179 °C. Elemzés a C7H6INO4S képlet alapján: számított: C: 25,70, H: 1,85, N: 4,30%, talált: C: 25,56, H: 1,83, N: 4,18%. A kiindulási anyagként felhasznált szulfmsav-sót a következőképpen állítjuk elő: 16,8 g (200 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 24 g (190 mmól) vízmentes nátrium-szulfit 100 ml vízzel készített oldatához 70-80 °C-on, erélyes keverés közben, részletekben 30,2 g (100 mmól) 4- jód-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét időnkénti melegítéssel 70-80 °C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet további 1 órán át 70-80 °C-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet körülbelül 40 °C-ra hagyjuk hűlni. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, jéghideg vízzel mossuk, és 48 órán át csökkentett nyomáson nátrium-hidroxid és kalcium-klorid fölött szárítjuk. 350 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 4-jód-benzolszulfinsav-nátri-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
